引言

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种影响结肠的慢性炎症性疾病，主要累及结直肠黏膜和黏膜下层，其典型特征是粘膜炎症复发和缓解，从直肠开始并延伸到结肠的近端。流行病学调查显示，UC发病持续增加，截至2023年全球UC患者已逾500万例。目前该病的治疗药物主要以氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂为主，短期治疗有效，但存在不能维持治疗、不良反应较大等问题，给临床治疗造成一定困扰。因此，UC治疗亟需安全、高效、可口服且能局部作用的新型小分子及精准递送系统。

1 溃疡性结肠炎（UC）病因

目前UC发病机制尚不明确。有学者研究认为，UC的发生与多种因素密切相关，包括环境、遗传、心理因素。多种因素相互作用导致肠道黏膜异常免疫应答，肠道黏膜屏障功能受损，肠道微生物毒素渗透进入到组织中，从而引发全身性炎症反应。

1.1 TLR4–NF-κB–NLRP3轴

UC患者的肠道屏障功能受损，肠道内的微生物、毒素等有害外源性物质侵入宿主肠道组织，通过识别并激活Toll样受体( Toll-like receptors，TLRs)，机体免疫反应被触发，进而加剧炎症进程与组织损伤。其中，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的主要识别受体——TLR4，在跨膜信号传导中识别配体并激活下游信号通路。LPS刺激时，TLR4被激活并招募其下游的关键分子——髓样分化因子88(MyD88)，随即激发系列信号级联反应，最终激活NF-κB信号通路。NF-κB作为免疫调节过程中的核心转录因子，激活后可以加强促炎细胞因子和生长因子的引导作用，最终引发肠道炎症。研究发现，TLR4/NF-κB通路参与炎症反应，促炎细胞因子释放增加，调控肠黏膜免疫反应。在UC发展过程中，过度激活NF-κB会造成黏附分子和细胞因子的过度表达，促进白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)、TNF-α、白细胞介素-6(IL-6)等基因转录，进一步引起炎症级联反应。

有研究证实，患有UC的大鼠肠道中IL-6、TNF-α和IL-1β等炎症因子水平较正常大鼠显著升高。其中TNF-α、IL-1β具有强大的促炎作用，可招募各种炎性细胞趋化浸润肠黏膜，损伤肠黏膜上皮，加重病情。不仅如此，TNF-α在本病中还可促使中性粒细胞发生聚集，引发炎性反应，炎性因子可进一步生成，加重炎症反应。

TLR4/MyD88/NF-κB通路介导UC炎症因子产生。TLRs在先天免疫系统中扮演重要角色，能够介导病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），促进肠道菌群与细胞之间的互动，参与炎症信号传递。到目前为止，已有10种TLRs在哺乳动物细胞膜上被发现，其中被认为最接近宿主免疫功能的是TLR4，能激活与适应性免疫反应有关的基因。作为TLRs信号通路的下游信号分子，MyD88具有TLRs结构域，起接头蛋白作用。在MyD88依赖的TLR4信号模式中，NF-kB转录因子在真核细胞中广泛存在，在炎症和免疫反应中发挥重要作用。其通过调节免疫和炎症相关因子的表达,同时调节炎症递质，对炎反应起到关键作用。研究表明，NF-κB的活化促使炎症因子释放，释放的炎症因子又进一步活化NF-κB，使炎症不断放大，形成恶性循环。TLR4/MyD88/NF-κB通路在正常结肠黏膜中表达水平较低，而在UC结肠黏膜中则被高度激活。这表明TLR4受体及其信号传导通路可能是UC发病机制的关键环节，TLR4/MyD88/NF-κB通路在UC发病过程中占有重要地位。

1.2 Th17/Treg轴

UC的发病机制可能与T细胞的异常活化有关，打破辅助性T细胞17（helper T cell 17，Th17）与调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）间的免疫平衡导致免疫轴失衡，其可能成为UC发生的关键因素。研究指出，Th17在UC病人血清中高表达，其可通过增加白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）水平，降低Treg数量减弱免疫系统的抗炎功能。

Th17可介导炎症反应，Treg介导免疫耐受与自稳。正常生理条件下，Th17和Treg在机体中处于动态平衡。当Th17和Treg失衡时，会通过降低机体免疫力和抗炎能力介导多种炎症疾病的发生发展。研究表明，Th17/Treg失衡在介导肠道炎症反应进程中发挥重要作用。Th17介导炎症反应，进而通过促进IL-6等炎症细因子分泌导致组织炎症浸润和组织破坏，最终损伤肠黏膜。Treg可分泌IL-10等抗炎细胞因子，进而抑制炎症反应发生。RORγt是Th17细胞分化所需的主要转录因子，FoxP3是CD4+CD25+的Treg细胞的特异性标志因子。当细胞因子IL-6等功能异常时，会导致RORγt表达升高、FoxP3表达降低，表明Th17/Treg细胞比例失衡，从而加剧炎症反应。

2 小白菊内酯抗炎机制

小白菊内酯(parthenolide，PTL)是一种天然存在于艾菊中的倍半萜烯内酯类化合物，具有抗病毒、抗肿瘤和消炎等多种药理活性，有着巨大的应用前景。综合现有文献，其抗炎机制可概括为“多靶点、多环节、多通路”的立体网络，而非单一信号轴的简单抑制（见图1）。

2.1 抑制NF-κB信号通路

PTL最为人所熟知的身份使核因子κB（NF-κB）信号通路抑制剂。NF-κB是调控炎症反应的关键转录因子，参与多种炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）及炎症相关酶（如COX-2、iNOS）的表达。PTL最具标志性的分子事件是共价修饰关键蛋白中的半胱氨酸（cys）残基。该反应依赖其α-亚甲基-γ-内酯结构，可在生理条件下与亲核试剂的巯基发生迈克尔加成反应，烷基化相应蛋白，导致靶蛋白构象改变或活性丧失。

早期研究聚焦于NF-κB通路：PTL可直接与IκB激酶β（IKKβ）催化亚基活化环内的Cys179共价结合，阻断IkBα的磷酸化-泛素化-降解，进而抑制IkBα与NF-κB分离、抑制NF-κB核转位，使下游TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A等促炎基因转录大幅下调。值得注意的是，PTL对NF-kB的干预并非仅限于IKKβ。后续研究发现，PTL还可直接烷基化NF-κB的p65亚基的N端DNA结合域中的Cys38，降低其与相应DNA的结合能力，从而在转录终末环节进一步削弱炎症程序。在Jurkat细胞中，PTL作用虽然检测到IκB降解，但剩余的IκB量太低，无法解释观察到的NF-κB抑制作用。可见PTL对NF-κB的抑制作用更多依赖于对p65 cys38的烷基化作用。

已有研究发现，在DSS结肠炎小鼠身上，PTL通过“刹车”NF-κB通路，有效刹住了炎症反应，表现为结肠组织磷酸化p65及磷酸化IkBα同步降低，MPO活性下降，病理评分与DAI显著好转。证明了其治疗结肠炎的有效性和抑制NF-κB通路的作用机制。

2.2 抑制JAK-STAT信号通路

STAT信号通路是许多细胞因子（如IL-6家族细胞因子）和生长因子信号转导的核心。异常的STAT信号传导，尤其是STAT3和STAT1的持续激活，与炎症、肿瘤发生、发展以及治疗抵抗密切相关。因此，靶向STAT通路是治疗相关疾病的重要策略。

随着研究深入，人们发现PTL的“半胱氨酸狙击”并不止于NF-κB轴。PN可直接作用于Janus激酶（JAK）家族，以共价键方式选择性修饰JAK2的Cys178、Cys243、Cys335和Cys480等关键半胱氨酸残基，从而阻断其激酶活性。此外，PN几乎完全阻止OSM诱导的STAT3/STAT1同型及异型二聚体与DNA探针结合，且还原剂β-巯基乙醇可逆转此抑制，提示PN通过烷化JAK或其他含巯基靶蛋白发挥作用。Western blot进一步证明，PN选择性阻断OSM诱导的STAT3 Tyr705磷酸化，而对Ser727磷酸化影响轻微，从而妨碍二聚化与核转位。

2.3 抑制NLRP3炎症小体

Kwok等利用生物素化探针证实，PTL可在相同剂量范围内共价结合IKKβ与NLRP3炎症小体中的Cys，抑制NLRP3-ATPase活性，阻斷ASC寡聚与caspase-1自我剪切，最终减少IL-1β/IL-18成熟与分泌。NLRP3是NLRP3炎症小体的重要组成部分，可招募和激活caspase-1，然后活化的caspase-1进一步介导IL-1β、IL-18等促炎细胞因子的成熟与分化，最后诱发机体炎症反应。由于NLRP3突变与自身炎症性疾病，例如痛风、2型糖尿病、阿尔茨海默病等代谢-炎症综合征密切相关，PTL的这一重靶点为其“老药新用”提供了现代病理语境。另有研究显示，PTL可作为一种NLRP3炎症小体抑制剂，减轻高脂肪饮食诱导肥胖小鼠的炎症和胰岛素抵抗。但是，NLRP3/caspase-1信号通路是否参与PTL减轻溃疡性结肠炎肠道炎症尚不清楚。

PTL一方面抑制NLRP3蛋白的ATP酶活性，从而阻止炎症小体的组装和活化；另一方面直接烷基化caspase-1的p20亚基（尤其是其催化位点Cys285），可形成不可逆复合物，从而在多水平（NLRP3、ASC、procaspase-1）切断炎症小体信号，解释其为何对ATP、尼日利亚菌素、尿酸钠晶体等不同刺激均可发挥广谱作用。这一作用与其抑制NF-κB的活性无关，是一条独立的抗炎途径。

2.4 诱导氧化应激与凋亡

近年氧化还原生物学视角为PTL机制增添新维度。PTL可选择性攻击硫氧还蛋白还原酶（TrxR）C端活性位点的硒代半胱氨酸（Sec498），使该抗氧化体系瞬间“短路”。被修饰的TrxR丧失还原Trx的能力，反而在NADPH存在下持续产生活性氧（ROS），导致氧化型Trx堆积、ASK1去抑制及线粒体膜通透化，最终触发肿瘤细胞或过度活化免疫细胞的程序性死亡。

由于炎症组织常伴随TrxR1/Trx1高表达，PTL对该轴的“促氧化”干预可放大局部ROS应激，选择性清除高代谢活性的中性粒细胞或Th17细胞，间接促进Treg存活，从而重塑免疫微环境。该机制亦解释了为何在多种癌细胞系中，PTL诱导凋亡的同时正常上皮却相对耐受：正常细胞Trx系统活性低、ROS阈值高，而炎灶或肿瘤细胞恰相反，由此形成治疗窗口。

但高浓度PTL的细胞毒性限制了其作为抗炎药的进一步发展。另外这也警示我们，应严格注意PTL的用药剂量以及给药方式等，尽可能在保证药效同时实现安全用药。

3 小白菊内酯对溃疡性结肠炎的缓解作用

目前有研究显示,DSS所诱导UC的结肠中Bcl-2表达水平显著降低，Bax表达水平显著升高，而DSS+PTL组Bcl-2表达水平明显升高，Bax表达水平明显降低,提示PTL通过降低Bax表达水平及升高Bcl-2表达水平发挥抑制细胞凋亡的作用，从而减轻UC的炎症反应。

近年来，研究发现PTL的抗炎作用还具有肠道菌群依赖性。在DSS诱导的结肠炎模型中，PTL给药能显著重塑肠道菌群结构，增加微生物多样性，促进有益菌（如Alloprevotella）的生长，抑制有害菌（如Bacteroides）生长，并显著提升短链脂肪酸（SCFAs）的产量。SCFAs作为一种重要的免疫调节代谢物，能促进肠道黏膜中调节性T细胞（Treg）的分化并抑制辅助性T细胞17（Th17）的过度活化，从而纠正Treg/Th17免疫平衡，缓解肠道炎症。若预先以广谱抗生素耗竭菌群，则PTL的抗炎效应几乎消失；将PTL处理小鼠的粪菌移植给无菌受体，可重现Treg/Th17再平衡与黏膜修复，证明菌群介导是其关键机制环节。由此可见，PTL并非简单“杀菌”或“促菌”，而是通过重塑菌群-代谢-免疫轴，恢复肠道稳态。这一机制在动物模型中得到验证，PTL能显著改善结肠炎临床评分、组织病理损伤，并降低IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子水平。

4 小结

综上所述，小白菊内酯（PTL）作为一种具有多重生物活性的天然倍半萜内酯，通过其独特的“多靶点、多通路”协同作用机制，展现出治疗溃疡性结肠炎（UC）的巨大潜力。其核心抗炎作用并非依赖于单一通路，而是构成了一个立体的调控网络：在上游，它通过共价修饰IKKβ（Cys179）和p65（Cys38），高效抑制TLR4/NF-κB信号轴，从转录源头阻断TNF-α、IL-1β、IL-6等关键促炎因子的表达；在中游，它直接靶向NLRP3炎症小体，抑制其ATP酶活性并不可逆地烷基化caspase-1（Cys285），从而阻断IL-1β和IL-18的成熟与释放；在微环境层面，它通过重塑肠道菌群结构、增加有益菌与短链脂肪酸（SCFAs）产量，间接纠正Th17/Treg免疫平衡，恢复肠道免疫稳态。此外，PTL对硫氧还蛋白还原酶（TrxR）的靶向性虽在抗癌研究中凸显细胞毒性，但也提示其在清除过度活化免疫细胞方面的潜在价值。

然而，将PTL成功转化为临床UC治疗药物仍面临挑战，其治疗窗口较窄和潜在的细胞毒性是首要问题。未来的研究重点应在于开发新型递送系统（如结肠靶向递药、纳米粒包裹），以提高其病灶局部药物浓度并降低全身暴露毒性。总之，PTL凭借其明确的多靶点作用机制，无疑是一个极具开发价值的UC治疗候选药物先导分子，但其临床转化之路仍需药学与生物学研究的深度融合与创新。

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