引言

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）以肾小球滤过率进行性下降、肾脏结构重塑为特征，进展至终末期需依赖透析或肾移植，既严重降低患者生活质量，又带来沉重医疗负担，2025年全球CKD相关医疗支出预计超1.2万亿美元，中国透析患者年人均治疗费用达10.8万元。尽管RAAS激活等传统机制研究及RAAS抑制剂应用等管理策略已形成体系，但临床仍存短板，约60%患者确诊时已达G3期，早期诊断滞后；25%糖尿病肾病患者使用SGLT2抑制剂后，尿蛋白下降不足30%，治疗应答不佳。2024-2025年CKD领域成果显著，机制上揭示TMAO介导的肠-肾轴损伤，评估技术出现AI增强超声弹性成像，治疗策略拓展ARNI在非糖尿病CKD中的应用；KDIGO 2025指南首将GLP-1受体激动剂纳入肾脏保护推荐，中国指南同步更新SGLT2抑制剂适用范围与透析启动指征。基于此，本文整合最新证据，梳理CKD进展机制与管理优化方向，为肾内科临床提供支撑，推动诊疗从“群体干预”转向“个体化精准管理”。

1 慢性肾脏病进展的关键机制

1.1 肠-肾轴代谢紊乱，TMAO 的损伤作用及机制

肠道菌群失衡介导的肠源性尿毒素蓄积是慢性肾脏病进展的重要推手，除传统硫酸吲哚酚（IS）、对甲酚硫酸盐（pCS）外，三甲胺N-氧化物（TMAO）是2024-2025年机制研究的核心焦点：其生成通路为CKD患者因肾功能下降导致肠道内环境（pH值升高、氧化应激增强）改变，促使大肠杆菌、克雷伯菌等肠道菌群代谢食物中的胆碱、肉碱生成三甲胺（TMA），TMA经门静脉入肝后在黄素单加氧酶3（FMO3）催化下转化为TMAO，最终随血液循环蓄积于肾脏 ^[1]；损伤机制方面，中南大学王建文团队在《Journal of the American Society of Nephrology》发表的研究证实，TMAO通过三重途径加速肾损伤，即与肾小管上皮细胞表面蛋白激酶R样内质网激酶结合激活未折叠蛋白反应（UPR）诱导细胞凋亡（体外实验中10 μmol/L TMAO可使肾小管上皮细胞凋亡率提升2.1倍，P＜0.001）、促进肾小管上皮细胞乳酸分泌并激活巨噬细胞组蛋白H4K12乳酸化修饰以上调IL-1β表达加剧肾间质炎症、抑制肾小球内皮细胞一氧化氮（NO）合成酶活性使NO生成量降低38%导致肾小球内压升高及滤过屏障损伤；临床证据上，2025年中国CKD多中心队列研究（纳入12,863例患者）显示，血清TMAO水平＞10 μmol/L的患者，其终末期肾病发生风险较＜5 μmol/L者显著升高（HR=2.31，95% CI 1.89-2.82，P＜0.001），且TMAO水平与估算肾小球滤过率年下降速率呈正相关（r=0.42，P＜0.001）。

1.2 线粒体功能异常，LACTB-PLA2G6轴调控铁死亡

线粒体作为肾脏能量代谢的核心器官，其功能障碍在慢性肾脏病进展中的作用被进一步阐明，2025年《Nature Reviews Nephrology》发表的综述指出LACTB-PLA2G6轴是调控肾小管上皮细胞铁死亡的关键通路，正常调控机制下，健康肾小管上皮细胞线粒体中，LACTB（线粒体丝氨酸蛋白酶）通过特异性降解PLA2G6（磷脂酶A2家族成员），抑制磷脂代谢紊乱，维持线粒体膜结构与功能完整性；而CKD状态下，患者因氧化应激、尿毒素蓄积，LACTB表达水平降低45%-60%，导致PLA2G6过度激活，后者大量降解线粒体膜磷脂（如磷脂酰胆碱），释放游离铁离子，激活铁死亡通路（表现为脂质过氧化物积累、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性降低），最终引发肾小管萎缩；在干预潜力方面，5/6 肾切除大鼠模型实验证实，腹腔注射LACTB模拟肽（20 mg/kg/周）可使肾间质纤维化面积从35.2%降至18.7%（P＜0.01），且不影响正常肾脏组织的线粒体功能，为该机制的临床转化提供了可靠实验依据。

1.3 传统机制的新内涵

在RAAS激活、炎症免疫失衡等慢性肾脏病经典机制领域，2024-2025年研究补充了重要新证据，RAAS通路中，ACE2/Ang1-7/Mas轴的保护性作用获进一步验证，2024年研究显示CKD患者肾脏组织血管紧张素转换酶2（ACE2）表达量较健康人群降低52%，外源性补充血管紧张素1-7（Ang1-7）可通过抑制核因子-κB（NF-κB）通路，使肾间质炎症因子（IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α））水平降低30%-40%；炎症免疫失衡方面，CD4+T细胞亚群失衡在肾损伤中的作用更明确，Th17细胞分泌的IL-17A可通过激活信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路促进肾小球系膜细胞增殖，调节性T细胞（Treg）分泌的IL-10可拮抗该效应，临床数据显示CKD患者Th17/Treg比值较健康人群升高2.8倍（P＜0.001）。

2 慢性肾脏病进展的新型评估指标

2.1 新型血清与尿液生物标志物

KDIGO 2024指南及中国2025版《慢性肾脏病诊疗指南》对CKD进展评估的新型生物标志物临床应用作出明确推荐，代谢标志物三甲胺N-氧化物（TMAO）采用液相色谱-质谱联用检测，推荐级别为2B级，可预测CKD进展及心血管事件风险，血清水平＞10μmol/L提示高风险，需强化饮食干预与药物管理；蛋白质组学标志物GDF15+IGFBP4组合采用酶联免疫吸附法检测，推荐级别为2A级，可构建“G-I评分”，当GDF15＞1200pg/mL且IGFBP4＞50ng/mL时，ESRD风险升高3.1倍（HR=3.10，95% CI 2.56-3.76），适用于G2-G3期患者风险分层；基因标志物APOL1基因变异采用基因测序检测，推荐级别为1B级，携带2个高危等位基因（G1/G2）的患者局灶节段性肾小球硬化（FSGS）发生率升高10倍，需每3个月监测尿蛋白以早期干预；肾小管损伤标志物肾损伤分子1（KIM-1）采用免疫比浊法检测，推荐级别为2B级，用于糖尿病肾病早期（eGFR 正常但 UACR 轻度升高）诊断，灵敏度达89.2%，优于传统指标。

2.2 影像技术的进展，AI辅助与多参数整合

AI增强超声弹性成像领域，FDA批准的KidneyElast AI系统通过基于10万例肾脏超声数据训练的深度学习算法，自动分析肾脏皮质弹性值，诊断肾小管间质纤维化的准确率达92.3%，较人工测量（76.7%）提升15.6%，且可生成“低，中，高风险”分层报告，适用于基层医院早期筛查；多参数MRI技术方面，新型组合技术（T2加权成像+弥散张量成像+动态对比增强）可同步评估肾脏铁沉积（T2值）、水分子扩散（表观扩散系数ADC）及血流灌注（容积转运常数Ktrans），其衍生的“肾脏健康指数（KHI）”与肾穿刺病理Katafuchi评分的相关系数达0.87（P＜0.001），已被纳入中国CKD指南，用于G3期患者进展风险评估；PET炎症成像方面，18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET显像可量化肾脏局部炎症细胞浸润程度，在ANCA相关性血管炎患者中，PET的最大标准化摄取值（SUVmax）与肾脏炎症活动度评分呈正相关（r=0.78，P＜0.001），可指导免疫抑制剂用药疗程。

3 慢性肾脏病进展的临床管理策略

3.1 药物治疗，精准化与联合化进展

3.1.1 RAAS抑制剂的优化与ARNI的应用拓展

传统RAAS抑制剂，指南维持其作为CKD合并高血压、蛋白尿患者的基础治疗地位，但明确剂量调整原则，对于UACR＞300 mg/g的患者，若耐受良好，应直接使用中等剂量（如缬沙坦80mg bid），而非从小剂量递增，以更快达到降低蛋白尿目标；沙库巴曲缬沙坦，KDIGO指南新增推荐，对于eGFR25-60 mL/min/1.73m²、UACR＞1000 mg/g的非糖尿病CKD患者，若ACEI/ARB治疗3个月后UACR下降＜30%，可换用沙库巴曲缬沙坦（起始100mg bid，2周后增至200 mg bid），其降低ESRD风险的效果优于传统ARB；用药期间需每2周监测血肌酐，若较基线升高＞20%需暂停用药，排查肾缺血风险。

3.1.2 SGLT2抑制剂的长期获益与适用范围扩展

研究显示，恩格列净治疗4年后停药，12个月内仍可维持终末期肾病风险降低32%、心血管死亡风险降低28%，提示其具有“持续肾脏保护效应”，可能与改善肾脏线粒体功能、抑制纤维化相关；中国2025版慢性肾脏病指南则将钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂适用人群从估算肾小球滤过率（eGFR）≥25 mL/min/1.73m²扩展至≥20 mL/min/1.73m²，针对eGFR20-24 mL/min/1.73m²者推荐起始剂量减半（如达格列净5 mg qd），虽降糖效果减弱，但肾脏保护作用仍存在；同时，SGLT2抑制剂与非甾体盐皮质激素受体拮抗剂联合使用时，高钾血症发生率仅为6.2%，显著低于单独使用MRA的9.5%，且无需调整剂量，已成为指南推荐的“优选联合方案”，适用于尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＞500 mg/g的高风险患者。

3.1.3 GLP-1受体激动剂的新增推荐

KDIGO指南首次将GLP-1受体激动剂纳入CKD肾脏保护治疗推荐，对于2型糖尿病（T2DM）合CKD（eGFR≥30 mL/min/1.73m²）且UACR＞300 mg/g的患者，若SGLT2抑制剂不耐受（如泌尿生殖道感染反复发作），可使用司美格鲁肽（1.0 mg qw），FLOW试验（纳入4822例患者）显示其可降低肾脏复合终点（ESRD或eGFR下降50%）风险26%，且不增加低血糖风险（发生率＜2%）；对于eGFR 15-29 mL/min/1.73m²者，需将剂量减半（0.5 mg qw），并每4周监测肾功能。

3.1.4 非甾体MRA的基因指导用药

基于相关研究，NR3C2基因rs5522位点多态性可显著影响非奈利酮的治疗应答与安全性：携带TT基因型的患者，非奈利酮治疗后UACR下降幅度（42.3%）较CC基因型者（30.2%）高40%，且高钾血症发生率降低50%（2.1% vs 4.2%）；因此指南推荐用药前检测该基因型，TT型者优先使用，CC型者从5 mg qd起始，每2周监测血钾，根据结果调整剂量。

3.2 非药物管理，强化全周期与个体化

3.2.1 饮食管理的精细化分层

蛋白质摄入按估算肾小球滤过率分层细化，G3a期（45-59 mL/min）推荐1.0 g/kg 理想体重/d，G3b期（30-44 mL/min）为0.9 g/kg/d，G4-G5期（＜30 mL/min）为0.8g/kg/d，可避免过度限制引发的营养不良；针对血清氧化三甲胺＞10μmol/L 的高风险患者，新增“低胆碱饮食”建议，即每日胆碱摄入量＜300 mg（需避免动物内脏、蛋黄、深海鱼），同时补充膳食纤维＞25g/d（如燕麦、芹菜），该方案可抑制肠道菌群三甲胺生成，使血清TMAO水平降低28%-35%；钠钾管理方面，每日钠摄入量仍推荐＜5g，且新增“个体化钾管理”策略，血钾＞5.5 mmol/L者需限制高钾食物，血钾＜3.5 mmol/L者适当补充，同时避免使用排钾利尿剂，以减少心律失常风险。

3.2.2 患者全周期管理体系

中国相关指南重点推广慢性肾脏病患者“结构化教育+远程监测+MDT”的全周期管理模式：其中结构化教育采用“3级教育体系”，每季度开展1次，完成率＞80%的患者随访依从性可提升40%，基础层聚焦疾病认知与用药依从性（如“忘记服药的3种补救方法”），进阶层侧重饮食自我管理与症状监测（如“家用尿蛋白试纸使用教程”），高级层围绕透析准备与心理调适（如“动静脉内瘘护理要点”）；远程监测推荐使用可穿戴设备（智能血压计、动态血糖监测仪）与家用尿蛋白检测试纸，通过专用APP实时上传数据，AI系统可自动分析并预警（如血压＞140/90 mmHg时推送警示至患者与医生），2025年多中心研究显示该管理方式能使CKD患者急诊就诊率降低28%，住院时间缩短1.5天；MDT协作流程明确团队由肾内科医生、临床营养师、临床药师、专科护士、心理治疗师组成，针对G3b期及以上患者每2个月开展1次MDT会诊，重点解决用药冲突（如降压药与降糖药相互作用）、营养失衡（如低蛋白血症合并高磷血症）、心理焦虑等问题，研究证实MDT管理可使患者终末期肾病延迟发生时间平均延长1.2年。

3.2.3 并发症防控的更新

贫血治疗中，缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂适用范围扩展至透析前G5期患者，且无需监测铁储备，同时治疗目标血红蛋白从100-120g/L下调至100-115g/L，以避免过度纠正引发的血栓风险（如脑卒中发生率降低18%）；CKD矿物质和骨异常管理中，新增“骨密度监测”推荐，即G4期及以上患者每年检测1次腰椎与股骨颈骨密度，若T值＜-2.5，需联合使用活性维生素D（如骨化三醇 0.25μg qd）与碳酸钙（500mg tid），且血磷控制目标从1.13-1.45mmol/L放宽至1.13-1.78mmol/L，以减少低磷血症相关的肌肉无力、心律失常等并发症；心血管风险防控方面，合并蛋白尿患者的目标血压维持＜130/80mmHg，首选血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂联合治疗，血脂管理以低密度脂蛋白胆固醇＜1.8mmol/L为目标，合并冠心病患者可使用依折麦布联合他汀类药物（如阿托伐他汀20 mg qn）。

3.3 肾脏替代治疗的时机与技术更新

透析启动指征不再单纯依赖估算肾小球滤过率，而是结合“临床症状+并发症”综合判断，满足以下任一条件即可启动，即①出现顽固性尿毒症症状（如恶心呕吐、心力衰竭）、②血钾＞6.5mmol/L且药物无法控制、③eGFR＜8 mL/min/1.73m²且合并营养不良（白蛋白＜35 g/L）；肾移植评估时机方面，G4期（eGFR＜30 mL/min/1.73m²）患者需尽早完成肾移植评估（如血型匹配、HLA分型），2025 年数据显示，提前6个月进入移植等待名单的患者，移植后1年生存率可提升12%（94.2% vs 82.1%）；此外，2025年上市的“高通量血液透析滤过”作为新型透析技术，通过增大透析器膜孔径（＞10 nm），能有效清除氧化三甲胺、硫酸吲哚酚等中大分子尿毒素，清除率较传统血液透析滤过提升40%-50%，临床研究表明其可使透析患者心血管事件发生率降低34%，适用于合并心血管疾病的高危患者。

4 当前临床挑战与未来研究方向

4.1 临床实践中的主要挑战

尽管CKD诊疗进展显著，但临床实践中仍存在多方面挑战，精准分型落地面临困难，多组学检测（基因组学、代谢组学）单次成本高，仅15% 的三级医院可开展，基层医院因设备与技术限制难以普及，导致约70%患者无法获得个体化分型；患者自我管理能力不足，流行病学调查显示约40%患者无法正确执行低胆碱饮食方案，25%患者存在漏服药物现象（尤其老年患者），远程监测工具使用率不足20%，主要归因于操作障碍与健康意识薄弱；罕见CKD 亚型存在诊疗空白，如Fabry病、Alport综合征等单基因CKD，因缺乏特异性生物标志物，诊断延迟时间平均达3.5年，致使患者错过最佳干预时机（如酶替代治疗）；此外，治疗应答存在异质性，约20%-30%患者使用SGLT2抑制剂、ARNI等药物后无明显获益，其机制（如基因多态性、肠道菌群差异）尚未明确，“无效治疗”增加了医疗负担。

4.2 未来研究方向

4.2.1 精准医学的深化应用

单细胞多组学分型，通过肾脏单细胞RNA测序与空间代谢组学技术，将 CKD划分为“炎症主导型”“纤维化主导型”“代谢紊乱主导型”等亚型，并针对性制定治疗方案，如炎症主导型优先使用IL-6拮抗剂（如托珠单抗），代谢紊乱主导型则强化肠道菌群调节；数字孪生技术，基于患者临床数据（如eGFR、尿蛋白、基因分型）与影像学特征构建“肾脏数字模型”，可模拟不同治疗方案对肾脏功能的长期影响并预测最佳治疗选择，2025年初步研究显示该模型预测准确率达89%；简化型多组学检测，通过开发低成本、快速检测技术，降低基层医院应用门槛，预计2027年可实现临床转化。

4.2.2 治疗技术的转化

干细胞联合外泌体治疗，间充质干细胞（MSC）分泌的外泌体可携带抗炎因子（如IL-10）与抗纤维化因子（如TGF-β抑制剂），在纳入236例G3b期患者的Ⅱ期临床试验中，经MSC外泌体治疗6个月后，患者eGFR平均提升12mL/min/1.73m²，肾间质纤维化面积减少28%，预计2027年进入Ⅲ期试验；基因编辑治疗，利用CRISPR-Cas9技术可修复单基因CKD致病突变（如多囊肾病的PKD1基因突变），动物模型中已实现囊肿体积减少65%且无明显脱靶效应，为Fabry病、Alport综合征等单基因CKD提供治愈可能；TMAO靶向干预，研发的肠道菌群TMA合成酶抑制剂在动物实验中可使血清TMAO水平降低60%，肾损伤程度减轻40%，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。

4.2.3 AI在全程管理中的深度整合

为多维度风险预测模型，该模型基于全国CKD数据库（超50万例患者）构建，可同时预测终末期肾病、心血管事件及感染风险，预测AUC值达0.91，已在2025年中国指南中推荐用于高风险患者筛查；智能用药助手，AI系统能自动识别药物相互作用，并给出剂量调整建议，使用药错误发生率从8.5%降至2.1%；患者行为干预AI，通过APP语音提醒、个性化饮食推荐（如结合患者口味制定低胆碱食谱）提升患者自我管理能力，2025年试点研究显示，使用该AI干预的患者用药依从性提升至90%，饮食执行正确率提升至85%。

5 结论

慢性肾脏病领域机制研究与临床管理的快速发展期，期间TMAO肠-肾轴损伤、线粒体LACTB-PLA2G6轴调控铁死亡等新型机制的发现为干预靶点开发提供新方向，SGLT2抑制剂长期获益、GLP-1受体激动剂新增推荐、ARNI应用拓展等药物进展优化了治疗方案，AI辅助影像、结构化教育、MDT管理等模式则提升了评估精准度与患者管理质量，但精准分型落地困难、患者自我管理不足等挑战仍待解决；未来，随着单细胞多组学、数字孪生技术、干细胞治疗的持续发展，CKD诊疗将逐步实现“个体化精准管理”，肾内科医生需主动整合最新指南与技术，通过MDT团队为患者提供全周期诊疗服务，最终降低终末期肾病（ESRD）发生率与患者医疗负担，改善CKD患者长期预后。

参考文献：

1. [1] Herrington W G, Staplin N, Agrawal N, et al., Long-term effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease[J]. New England journal of medicine, 2025, 392(08):777-787.
2. [2] 中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南(2022年版)[J]. 中华肾脏病杂志, 2022, 38(05):453-464.
3. [3] 于萍, 安研, 董雪洁, 等. GLP-1受体激动剂对糖尿病肾病病人心血管事件风险及血清ApoB/ApoA1比值的影响[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2025, 23(11):1723-1726.
4. [4] 郝娜, 杨洪涛. JAK/STATs信号通路在慢性肾脏病领域作用机制的研究进展[J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2019, 20(07):642-644.
5. [5] 何望. 基于“肠肾轴”理论探究CKD3-5期（非透析）患者血清TMAO与肾小管损伤指标的相关性[D]. 南京中医药大学, 2024.
6. [6] 王振竞, 刘欣, 王维波, 等. 基于网络药理学探讨SGLT2抑制剂对糖尿病肾病合并心肌梗死作用的机制[J]. 药物生物技术, 2025, 32(04):433-441.
7. [7] 石峻岭, 尹经霞, 廖涌, 等. GLP-1受体激动剂对糖尿病肾病的影响[J]. 现代医药卫生, 2025, 41(09):2039-2043+2048.
8. [8] 廖婉玲. 沙库巴曲缬沙坦联合阿托伐他汀治疗冠心病合并慢性心力衰竭的临床效果[J]. 临床合理用药, 2025, 18(23):39-41.
9. [9] 詹思敏, 吴兆东, 傅奕. 基于中医传承辅助平台研究吴兆东教授治疗慢性肾脏病2～4期的经验(黄芪分析)[J]. 临床合理用药, 2025, 18(24):150-156.
10. [10] 石钰. 肾脏替代治疗决策辅助数字平台构建与初步应用研究[D]. 中国人民解放军陆军军医大学, 2023.
11. [11] 丁小强. 联合肾素-血管紧张素系统抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂“三驾马车”治疗慢性肾脏病[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2025, 34(01):51-52.
12. [12] 刘赫. 肠源性氧化三甲胺诱导PRMT5表达对血管内膜增生的影响及机制研究[D]. 江南大学, 2022.
13. [13] 韩悦, 隋丰旭, 沈天一. 慢性肾脏病患者血清VNN1、DKK1、FGF21水平与肾功能损伤程度的相关性[J]. 检验医学与临床, 2025, 22(18):2510-2515.
14. [14] 伊世华, 张强, 路秀云, 等. 系统性炎症综合指数与慢性肾脏病之间关系的横断面研究[J]. 中华全科医学, 2025, 23(09):1516-1521.
15. [15] 罗小琴, 李聃丹, 饶建辉, 等. 慢性肾脏病血液透析患者肠道菌群特征及与不良心血管事件发生的潜在联系[J]. 广东医学, 2025, 46(08):1265-1269.
16. [16] 周航宇, 李杰. 射血分数保留的心力衰竭合并慢性肾脏病的研究进展[J]. 中国现代医生, 2025, 63(23):118-122.
17. [17] 谌典, 张奥懿, 胡浩天, 等. 基于二维超声图像构建评估慢性肾脏病患者肾脏纤维化程度的预测模型[J]. 中国超声医学杂志, 2025, 41(08):889-893.
18. [18] 钱靖榕, 张琦, 杨旭力, 等. Klotho蛋白抑制慢性肾脏病血管钙化的作用及其机制研究进展[J]. 实用心电与临床诊疗, 2025, 34(04):594-602.
19. [19] 何语涵, 李育霈, 苏白海. 纳米药物治疗慢性肾脏病的研究进展[J]. 临床肾脏病杂志, 2025, 25(06):516-520.
20. [20] 熊琳, 李怡, 王莉, 等. 慢性肾脏病血管钙化调控机制的最新研究进展[J]. 临床心血管病杂志, 2025, 41(04):257-264.
21. [21] 汤桂锋, 刘欢, 张朔. 基于结构化电子病历建立慢性肾脏病饮食管理数据库及其临床应用研究[J]. 中国医药指南, 2024, 22(30):79-82.
22. [22] 杨超, 张路霞, 赵明辉. 2024版KDIGO《慢性肾脏病评估与管理临床实践指南》更新要点及解读[J]. 中国实用内科杂志, 2024, 44(06):457-460.
23. [23] 王葳, 范瑛, 汪年松. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂在糖尿病肾病中的研究进展[J]. 世界临床药物, 2025, 46(01):8-13.