引言

精准靶向治疗是肿瘤治疗核心方向，合成致死理论通过靶向肿瘤特有基因缺陷及其代偿通路，实现特异性杀伤且降低正常细胞毒性。PARP1作为DDR通路关键分子，其抑制剂可通过合成致死效应杀伤BRCA1/2等DDR缺陷型肿瘤细胞，奥拉帕利等药物已获批并改善患者预后，但在临床中耐药问题突出，c-Met异常激活是核心耐药机制之一。PARP1/c-Met双抑制剂凭借协同作用，可规避单药联合弊端，在耐药模型中展现更优活性。与此同时，人工智能（AI）技术在药物研发领域的应用正实现跨越式发展。从基于结构的药物设计（SBDD）中靶点蛋白构象预测、小分子化合物虚拟筛选，到基于机器学习（ML）的耐药机制预测，AI技术显著提升了药物研发效率与精准度。在PARP1/c-Met双抑制剂研发中，AI可通过分析海量靶点结构数据与化合物活性数据，优化双靶点结合位点的分子设计，同时结合临床数据预测患者耐药风险，为个体化治疗方案制定提供科学支撑。本文将从PARP1抑制剂的耐药机制切入，系统梳理PARP1/c-Met双抑制剂的设计策略、结构类型及研究进展，并探讨AI技术在双抑制剂研发中的应用及挑战。

1 PARP1抑制剂的耐药机制

1.1 PARP1抑制剂的主要耐药机制

1.1.1 DDR通路相关耐药

DDR通路相关耐药是PARP1抑制剂耐药的核心机制，主要包括以下三种形式：

（1）BRCA1/2功能恢复：BRCA1/2二次突变是最常见的耐药机制之一。

（2）DDR相关蛋白表达上调：肿瘤细胞可通过上调HR修复关键蛋白（如RAD51、RAD54L）、其他DDR通路蛋白（如ATM、ATR）的表达，增强DNA修复能力。

（3）替代性DNA修复通路激活：当HR通路功能缺陷时，肿瘤细胞可激活非同源末端连接（NHEJ）、单链退火（SSA）等替代性修复通路。

1.1.2 非DDR通路相关耐药

非DDR通路介导的PARP1抑制剂耐药，核心是通过激活旁路信号通路增强肿瘤细胞存活、增殖及抗氧化能力，抵御DNA损伤诱导的凋亡，关键通路包括：

（1）c-Met异常激活：耐药模型中c-Met常出现基因扩增、蛋白过表达或磷酸化升高，通过PI3K/AKT通路上调RAD51增强HR修复，经MEK/ERK通路促增殖抗凋亡。

（2）PI3K/AKT通路激活：PI3KCA突变或PTEN缺失可导致AKT持续激活，上调BRCA1、RAD51降低药物敏感性，同时促进糖酵解增强抗氧化应激能力。

（3）其他通路激活：MAPK通路通过调控Cyclin D1、Bcl-2促细胞周期进展与抗凋亡，STAT3通路则上调IL-6、VEGF增强免疫逃逸，两者均间接削弱PARP1抑制剂疗效，相关联合靶向策略正处于临床前探索阶段。

综上，PARP1抑制剂的耐药机制具有多样性与复杂性，其中c-Met异常激活因在耐药模型中高频出现且可作为可靶向靶点，成为开发耐药逆转策略的重要突破口。

2 c-Met异常激活与PARP1抑制剂耐药的关联机制

2.1 增强DNA损伤修复功能

c-Met信号经由下游通路如PI3K/AKT等，强化DNA损伤修复相关蛋白的表达与活性。例如，该通路能够上调RAD51水平，从而增强同源重组修复能力；通过MEK/ERK路径激活ATM/ATR激酶系统，进一步调节包括p53和BRCA1在内的关键修复蛋白；同时，c-Met信号还直接或间接增强PARP1的催化活性及其蛋白丰度，削弱PARP1抑制剂的治疗效果。

2.2 抑制细胞凋亡并增强存活信号

c-Met活化后，通过PI3K/AKT與MEK/ERK等信号级联，促进Bcl-2、Mcl-1等抗凋亡因子的表达，抑制Caspase酶活性及线粒体途径的细胞凋亡。此外，STAT3与NF-κB通路的协同激活进一步增强了肿瘤细胞的生存韧性。

2.3 重塑代谢途径以缓解氧化应激

c-Met通过PI3K/AKT/mTOR信号轴促进糖酵解过程，增加NADPH和谷胱甘肽合成，从而降低细胞内活性氧水平。该通路还能上调脂肪酸合成酶表达，推动脂肪酸生成，增强细胞膜的抗氧化性能，帮助抵抗PARP1抑制剂引发的氧化损伤。

2.4诱导上皮-间质转化及干细胞特性

c-Met信号可激活Snail、Twist等转录调控因子，驱动上皮-间质转化进程，增强肿瘤细胞的侵袭能力及耐药特性。同时，该通路通过调节Notch、Wnt等信号，强化肿瘤干细胞自我更新及耐药属性。

综上，c-Met异常激活可通过多维度机制促进PARP1抑制剂耐药，因此，同时抑制PARP1与c-Met成为克服耐药的合理策略，而PARP1/c-Met双抑制剂的开发则是该策略的核心方向。

3 PARP1/c-Met双抑制剂的设计策略与研究进展

3.1 PARP1/c-Met双抑制剂的设计策略

3.1.1 药效团融合策略

药效团融合策略是基于PARP1抑制剂与c-Met抑制剂的关键药效团，将两者融合为一个分子，使其同时具备与两个靶点结合的能力。PARP1抑制剂的核心药效团通常包括“苯甲酰胺结构”（与PARP1的催化结构域结合）、“杂环母核”（如吲哚、喹啉，与PARP1的疏水口袋结合）；c-Met抑制剂的核心药效团则包括“芳胺结构”（与c-Met的ATP结合位点结合）、“刚性杂环”（如吡咯并嘧啶、喹唑啉，与c-Met的疏水口袋结合）。

3.1.2 骨架跃迁策略

骨架跃迁策略是基于已知的PARP1或c-Met抑制剂的母核结构，通过替换部分骨架原子或基团，使其同时具备与另一个靶点结合的能力。该策略的核心是利用两个靶点活性口袋的结构相似性，寻找可兼容的母核骨架。

3.1.3 拼合分子策略

拼合分子策略是将PARP1抑制剂的活性片段与c-Met抑制剂的活性片段通过“连接链”（如亚甲基链、醚键、酰胺键）连接，形成双靶点抑制剂。该策略的关键是选择合适的连接链长度与类型，确保两个活性片段可分别进入两个靶点的活性口袋，且连接链不影响分子的水溶性与透膜性。

3.2 PARP1/c-Met双抑制剂的研究进展

化合物	设计策略	对PARP1的IC50	对c-Met的IC50	耐药细胞株IC50（μM）	体内肿瘤抑制率（%）
WJ-1	药效团融合	0.8 nM	2.1 nM	SKOV3/olaparib-R:1.5	65（SKOV3/olaparib-R）
LC-2	骨架跃迁	1.5 nM	4.2 nM	MDA-MB-436/olaparib-R:2.3	72（MDA-MB-436/olaparib-R）
ZQ-3	虚拟筛选+全新设计	0.6 nM	1.8 nM	PC-3/rucaparib-R:1.1	70（PC-3/rucaparib-R）
SY-5	拼合分子	1.3 nM	3.7 nM	OVCAR-8/niraparib-R:1.8	68（OVCAR-8/niraparib-R）

目前，PARP1/c-Met双抑制剂的研究主要处于临床前阶段，已有多款化合物在体外细胞模型与体内动物模型中展现出良好的双靶点抑制活性与耐药逆转效果，部分代表性化合物的结构与活性数据如表1所示。

3.2.1 基于奥拉帕利的双抑制剂衍生物

奥拉帕利作为首个获批的PARP1抑制剂，其结构优化是双抑制剂研发的重要方向。体外实验显示，WJ-1对PARP1的IC50为0.8 nM，对c-Met的IC50为2.1 nM，可显著抑制PARP1的PARylation活性与c-Met的磷酸化水平。在BRCA1突变型卵巢癌耐药细胞株（SKOV3/olaparib-R）中，WJ-1的IC50为1.5 μM，较奥拉帕利（IC50=12.3 μM）降低8倍；且在SKOV3/olaparib-R裸鼠移植瘤模型中，WJ-1（50 mg/kg，qd）可使肿瘤体积缩小65%，而奥拉帕利（50 mg/kg，qd）仅使肿瘤体积缩小20%，提示WJ-1具有良好的耐药逆转效果。

3.2.2 基于卡马替尼的双抑制剂衍生物

卡马替尼是FDA批准的c-Met抑制剂，其吡咯并[2,3-d]嘧啶母核具有良好的靶点结合能力。体外实验证实，LC-2对PARP1的IC50为1.5 nM，对c-Met的IC50为4.2 nM，可同时抑制DDR通路与c-Met通路的激活。在BRCA2突变型乳腺癌耐药细胞株（MDA-MB-436/olaparib-R）中，LC-2可显著增加γ-H2AX（DNA损伤标志物）的表达水平，降低RAD51的表达水平，且诱导凋亡率达45%，较奥拉帕利（凋亡率12%）与卡马替尼（凋亡率8%）的联合用药（凋亡率28%）更高。体内实验中，LC-2（60 mg/kg，qd）可使MDA-MB-436/olaparib-R移植瘤的生长抑制率达72%，且无明显体重下降等毒副作用。

3.2.3 全新结构的双抑制剂

除已知抑制剂衍生物外，研究团队还设计出多种具有全新母核结构的PARP1/c-Met双靶点抑制剂。其中，代表性化合物ZQ-3对PARP1和c-Met的IC50分别达到0.6 nM与1.8 nM，且对PARP2、EGFR、VEGFR2等靶点抑制较弱，显示出优良的选择性。在鲁卡帕利耐药的前列腺癌PC-3/rucaparib-R细胞及移植瘤模型中，ZQ-3可有效阻断c-Met/AKT/RAD51通路活化，并显著抑制肿瘤生长（体积缩小70%），延长荷瘤小鼠生存期至65天，效果优于鲁卡帕利单药（生存期32天）。

尽管此类双靶点抑制剂在临床前阶段展现出良好潜力，但仍面临若干挑战，如水溶性低影响吸收、靶点选择性不足可能导致脱靶毒性，以及缺乏临床安全性与有效性证据等。未来需通过结构修饰（如引入亲水基团）、药代动力学性质优化及系统的临床前安全评价，推动该类化合物向临床转化。

4 AI在PARP1/c-Met双抑制剂研发与临床应用中的创新融合

4.1 AI辅助PARP1/c-Met双抑制剂的精准药物设计

传统的双靶点药物设计依赖大量的实验筛选，耗时且成本高；而AI可通过基于结构的药物设计（SBDD）与基于配体的药物设计（LBDD），显著提升设计效率与精准度。

4.1.1 靶点蛋白构象预测与活性口袋分析

PARP1与c-Met的活性口袋构象具有动态性，不同构象状态下的靶点结合能力存在差异。AI可通过分子动力学模拟（MD）与深度学习（DL）模型，预测靶点蛋白的动态构象并识别关键结合位点。此外，AI还可通过分析大量靶点-配体复合物结构数据，识别PARP1与c-Met活性口袋的共性结合位点（如疏水口袋、氢键位点），为双抑制剂的母核设计提供核心依据。

4.1.2 虚拟筛选与分子优化

AI可通过构建机器学习模型（如随机森林、支持向量机、深度学习模型），对海量化合物库进行虚拟筛选，快速识别具有双靶点抑制潜力的候选化合物。此外，AI还可通过生成式对抗网络（GAN）设计全新的双抑制剂分子。

4.2 AI预测PARP1/c-Met双抑制剂的耐药机制

4.2.1 基于多组学数据的耐药基因预测

AI可通过整合PARP1/c-Met双抑制剂处理后的肿瘤细胞多组学数据，识别与耐药相关的基因或通路。

4.2.2 基于临床数据的耐药风险预测

AI还可通过分析接受PARP1抑制剂治疗的患者临床数据（如基因检测结果、治疗反应、随访数据），构建耐药风险预测模型，为双抑制剂的临床应用提供参考。对于高耐药风险患者（预测耐药概率>60%），推荐使用PARP1/c-Met双抑制剂，可使患者的PFS延长至18个月，较奥拉帕利单药（PFS=8个月）显著改善。

4.3 AI评估PARP1/c-Met双抑制剂的临床疗效与安全性

人工智能（AI）可基于临床影像与生物标志物数据，实时评估PARP1/c-Met双抑制剂的疗效与安全性，辅助制定个体化治疗策略。

尽管AI在该领域已取得初步进展，仍面临以下关键挑战：其一，多组学数据碎片化，不同机构检测标准不一，导致数据整合困难，制约模型泛化能力；其二，AI模型可解释性差，决策过程不透明，影响临床应用的信任度；其三，临床样本稀缺，双抑制剂人体试验数据有限，限制了模型训练精度。

应对策略包括：构建标准化的多中心整合数据库，覆盖从靶点结构到临床反应的全链条信息；发展可解释AI技术，利用注意力机制等提升决策透明度；采用迁移学习，借助相关抑制剂临床数据预训练模型，再以少量双抑制剂数据微调，以增强预测效能。

5 总结与展望

PARP1抑制剂在DDR缺陷型肿瘤治疗中具有重要价值，但其疗效常因耐药性出现而受限。c-Met通路的异常激活可通过增强DNA修复、抑制细胞凋亡、诱导代谢重编程及EMT等多重机制介导耐药，因此联合抑制PARP1与c-Met成为克服该问题的合理策略。

PARP1/c-Met双抑制剂能同步阻断DDR通路与耐药旁路信号，在临床前模型中显示出良好的逆转耐药效果。该类药物的设计主要依托药效团融合、骨架跃迁与分子拼合等策略，已涌现出如WJ-1、LC-2等衍生物及ZQ-3等全新结构候选化合物，展现出潜在的成药性。

人工智能（AI）在该领域研发中逐步发挥核心作用：在早期发现阶段，AI可加速靶点分析与化合物筛选，大幅缩短研发周期；在机制研究中，AI整合多组学数据以识别耐药相关基因；在临床转化中，AI辅助疗效与安全性预测，推动个体化治疗实施。双抑制剂与AI技术的结合，正成为靶向治疗领域的重要发展方向。

随着药物设计方法与AI算法的持续进步，PARP1/c-Met双抑制剂有望在未来数年内进入临床，为耐药患者提供新选择，并为“靶向抑制+AI驱动”的精准医疗模式提供实践范例。

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