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亚太医学

亚太医学

Journal of Medicine in the Asia-Pacific

  • 主办单位: 
    未來中國國際出版集團有限公司
  • ISSN: 
    3079-3483（P）
  • ISSN: 
    3080-0870（O）
  • 期刊分类: 
    医药卫生
  • 出版周期: 
    月刊
  • 投稿量: 
    1
  • 浏览量: 
    201

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非小细胞肺癌免疫化疗联合消融治疗研究进展

Research Progress of Immunochemotherapy Combined with Ablation in Non-Small Cell Lung Cancer

发布时间：2026-04-23
作者: 吴宇灏,沈俊廷,雷玉洁 :昆明医科大学第三附属医院 云南昆明;
摘要: 本文综述了免疫化疗联合消融治疗非小细胞肺癌的协同机制与临床进展。该联合策略通过消融局部释放肿瘤抗原并激活免疫，协同系统性的免疫化疗，产生“局部+全身”抗肿瘤效应。临床研究表明，此方案在客观缓解率、疾病控制率和生存期方面优于单一疗法，为不可手术患者提供了新选择，但仍需更多研究优化方案并验证长期疗效。
Abstract: This paper reviews the synergistic mechanism and clinical progress of immuno-chemotherapy combined with ablation in the treatment of non-small cell lung cancer. This combined strategy releases tumor antigens locally and activates anti-tumor immunity through ablation, and synergizes with systemic immuno-chemotherapy to produce "local + systemic" anti-tumor effects. Clinical studies have shown that this regimen is superior to monotherapy in objective response rate, disease control rate and survival period, providing a new option for inoperable patients. However, more studies are still needed to optimize the regimen and verify long-term efficacy.
关键词: 非小细胞肺癌；免疫治疗；化疗；局部消融；协同作用
Keywords: non-small cell lung cancer; immunotherapy; chemotherapy; local ablation; synergistic effect

引言

据GLOBOCAN2022数据，全球新发癌症约2000万例，死亡约970万例，肺癌为最常见癌种及首要死因。在中国，肺癌发病率与死亡率亦居恶性肿瘤首位。对于早期可切除的非小细胞肺癌（NSCLC），手术是目前公认的一线治疗手段。

然而，大部分患者在确诊时已处于局部晚期或晚期，失去手术机会，因此，放疗和化疗仍是这部分病人主要的治疗选择。近年来，ICIs联合化疗在晚期一线及围术期治疗中取得了突破性进展，显著延长了患者的生存期。 与此同时，局部消融技术因微创、精准、可重复性高等优势，在 NSCLC 治疗中作用愈发重要，不仅可有效控制局部肿瘤，还能激发全身免疫应答。

本文旨在系统综述免疫化疗联合消融治疗在NSCLC中的协同作用机制、现有临床疗效证据、当前面临的挑战与局限性，并展望未来的研究方向。

1免疫化疗与消融治疗的协同作用机制

1.1免疫检查点抑制剂的作用原理

PD-1与PD-L1是免疫检查点通路中的关键分子，PD-1主要表达于活化的T细胞、B细胞及NK细胞表面，而PD-L1则主要表达于肿瘤细胞和抗原呈递细胞表面。在生理状态下，PD-1与PD-L1结合后通过招募SHP-2磷酸酶抑制PI3K/AKT和ERK信号通路，下调T细胞活化和增殖，防止免疫反应过度导致的自身免疫损伤。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过高表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合并传递抑制性信号，诱导T细胞功能耗竭，从而实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂的核心作用机制是阻断PD-1/PD-L1等免疫检查点通路，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，从而恢复效应T细胞的抗肿瘤活性。

1.2 化疗与免疫治疗的协同作用机制

化疗药物除直接杀伤肿瘤细胞外，还能通过多种机制增强免疫治疗的效果：①改善肿瘤微环境：化疗可破坏异常的肿瘤血管，减少免疫抑制性细胞的浸润；②增强肿瘤抗原呈递：一些化疗药物可上调肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体分子的表达，使肿瘤抗原更容易被免疫细胞识别；③招募免疫细胞：化疗诱导的肿瘤细胞死亡可释放趋化因子，将T细胞等效应免疫细胞招募至肿瘤部位。

1.3 热消融对肿瘤微环境及免疫反应的影响

消融技术的核心原理是利用物理能量导致肿瘤组织发生凝固性坏死，实现毁损局部病灶。目前越来越多的证据表明，消融不仅能消除局部病灶，还能触发一系列系统性免疫反应，具体机制包括：①肿瘤抗原释放与免疫原性增强：消融会导致大量肿瘤细胞瞬间死亡，细胞膜完整性破坏，细胞内肿瘤相关抗原、新抗原及损伤相关分子模式大量释放入血，这些物质可显著增强肿瘤细胞免疫原性，为激活适应性免疫应答提供关键信号。②免疫细胞激活与募集：释放的抗原和DAMPs可刺激固有免疫和适应性免疫系统，诱导IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等细胞因子及趋化因子分泌。抗原呈递细胞被激活后摄取肿瘤抗原，迁移至淋巴结并呈递给初始T细胞，引发肿瘤抗原特异性T细胞和B细胞的克隆性扩增；同时自然杀伤细胞等固有免疫细胞也会被活化。③远隔效应：激活的肿瘤特异性免疫细胞可通过循环系统识别并攻击身体其他部位的远处转移灶或微转移灶，即“远隔效应”。

1.4 不同消融技术对免疫微环境的调节

微波消融：肺癌患者接受MWA后24h，外周血CD8+ T细胞比例升高，血清Th1型细胞因子水平显著升高；单细胞RNA测序显示，MWA后肿瘤组织中效应CD8+ T细胞比例和中性粒细胞浸润增加，单核细胞/巨噬细胞介导的免疫抑制性相互作用减少，且MWA通过促进IFN-γ和TNF-α分泌增强Th1型免疫应答，抑制调节性T细胞功能。

冷冻消融：冷冻消融可显著增加早期NSCLC患者循环CD8+ T细胞亚群和促炎细胞因子水平，通过STING依赖性I型干扰素信号通路促进抗肿瘤免疫；同时，冷冻消融能降低TGF-β1表达，抑制Smad2/3磷酸化及FOXP3表达，减少CD4+ T细胞向Treg分化，降低Treg在肿瘤微环境中的数量，增强免疫应答。

射频消融：NSCLC患者接受RFA后，消融灶周边可见CD4+和CD8+淋巴细胞强烈浸润，外周血中促炎因子IFN-γ分泌增加，免疫刺激型BDCA-3/B7-H3树突状细胞频率升高，且RFA后T细胞增殖能力显著增强，提示RFA诱导的坏死肿瘤碎片可作为原位抗原源，激发自体抗肿瘤免疫。

2免疫化疗联合消融治疗的临床疗效

2.1 化疗联合消融的临床疗效

Li等针对49例IV期肺腺癌患者的研究显示，微波消融联合化疗组（21例）较单纯化疗组（28例）显著延长中位无进展生存期（PFS）和局部进展时间，多因素分析证实联合治疗是改善PFS（HR=0.42，P<0.01）和TTLP（HR=0.38，P<0.01）的独立影响因素；此外，Zhang等将100例外周IIIB-IV期非小细胞肺癌患者随机分为联合组（52例，采用MWA+化疗+放疗方案）和化疗组（48例，采用单纯化疗+放疗方案），结果显示联合组的疾病控制率（87.5% vs61.9%）、第二年生存率（55.8% vs25.0%）及第三年生存率（30.8% vs12.5%）均显著优于化疗组（P<0.05），且联合组未出现严重并发症及围手术期死亡。

2.2免疫治疗（单药/联合化疗）联合消融的临床疗效

针对伴多发肺病灶的晚期非小细胞肺癌患者，Wei等开展的一项前瞻性研究中，对21名患者采用微波消融（MWA）联合卡瑞利珠单抗方案治疗。研究结果显示，该联合方案的客观缓解率（ORR）达33.3%，其中2例（9.5%）实现完全缓解、5例（23.8%）达到部分缓解，疾病控制率为61.9%；中位随访6个月时，患者中位PFS为5.1个月（95% CI：3.2-6.9个月），总生存期尚未达到。值得注意的是，研究在未接受消融治疗的远处病灶中观察到明确疗效响应，提示MWA可能通过改善机体免疫微环境与卡瑞利珠单抗产生协同作用，进而激发系统性抗肿瘤免疫应答，为晚期NSCLC的联合治疗提供了新的免疫相关作用机制支持。

对于中晚期NSCLC患者，谢远航将74例患者分为免疫非消融组（37例，单纯ICI治疗）和免疫消融组（37例，MWA+ICI治疗），治疗后6个月，免疫消融组的肿瘤最大直径（1.58±0.53cm vs2.75±0.79cm）、肿瘤体积（2.36±0.75cm³ vs5.68±0.79cm³）显著更小，ORR（72.97% vs48.65%）和疾病控制率（94.59% vs72.97%）显著更高，且CEA、CYFRA21-1等肿瘤标志物水平更低，CD3+、CD4+ T细胞比例及CD4+/CD8+比值更高（P<0.05）；在中晚期NSCLC免疫化疗与联合消融的对比研究中，周裕乐等的前瞻性研究显示，射频消融联合免疫化疗（替雷利珠单抗+化疗）治疗的ORR（61.29% vs35.48%）和DCR（100% vs80.65%）显著优于单纯免疫化疗组，且患者生活质量评分更高（P<0.05）；

针对不可切除NSCLC，Gu等在肺癌小鼠模型和不可切除NSCLC患者中证实，冷冻消融联合抗PD-1治疗较单药更能显著抑制肿瘤生长，增加肿瘤内CD8+ T细胞浸润，部分患者达到部分缓解；

在NSCLC新辅助治疗领域，路璐选取80例患者分为对照组（40例，单纯新辅助免疫治疗）和观察组（40例，序贯MWA+新辅助免疫治疗），结果显示观察组的ORR（90.00% vs67.50%）、1年生存率（87.50% vs67.50%）、2年生存率（70.00% vs47.50%）、3年生存率（50.00% vs27.50%）均显著高于对照组，且观察组治疗后肿瘤体积缩小率更高，血清肿瘤标志物水平更低，肺功能及免疫功能保护更优（P<0.05）。

从上述研究中可知，免疫治疗、化疗与消融的联合应用，通过释放抗原、增强免疫原性细胞死亡及重塑免疫抑制微环境的协同作用，显著放大全身性抗肿瘤免疫应答。

3 总结

免疫化疗联合消融治疗代表了一种新的“局部+全身”综合治疗策略，然而，该领域目前仍处于快速发展阶段，面临诸多挑战：①现有临床证据等级不足，需更多高质量、大规模、长期随访的多中心随机对照试验确证疗效和安全性；②消融与免疫化疗的最佳先后顺序尚未确定，虽有研究提示消融前7天启动免疫治疗可减少免疫抑制细胞、增强CD8+ T细胞活性，且消融后24h可见炎症因子峰值，但最佳介入时机仍需验证；不同消融技术的免疫调节特性差异显著，其在联合治疗中的选择标准缺乏标准化；③精准治疗体系缺失：患者选择及疗效预测生物标志物尚未明确，难以实现个体化治疗；④不良反应管理复杂：联合治疗可能增加免疫相关不良反应与消融相关并发症的叠加风险，需建立规范化管理流程；⑤远隔效应机制未阐明：临床中远隔效应发生率较低，其触发条件、维持机制及预测因素仍需深入研究。

参考文献：

  1. [1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for36 cancers in185 countries[J].CA: A cancer journal for clinicians,2024,74(03):229-263.
  2. [2] 王少明,郑荣寿,韩冰峰.2022年中国人群恶性肿瘤发病与死亡年龄特征分析[J].中国肿瘤,2024,33(03):165-174.
  3. [3] Ettinger D S, Wood D E, Aisner D L, et al. NCCN Guidelines® Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version2.2023[J].Journal of the national comprehensive cancer network,2023,21(04):340-350.
  4. [4] Altorki N, Wang X, Kozono D, et al.Lobar or sublobar resection for peripheral stage IA non-small-cell lung cancer[J].The New England journal of medicine,2023,388(06):489-498.
  5. [5] Forde P M, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer[J].The New England journal of medicine,2022,386(21):1973-1985.
  6. [6] Zhou C, Wang Z, Sun M, et al. Interim survival analysis of the randomized phase III GEMSTONE-302 trial: sugemalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment for metastatic NSCLC[J].Nature cancer,2023,4(06):860-871.
  7. [7] Spicer J D, Garassino M C, Wakelee H, et al. Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase3 trial[J]. Lancet,2024,404(10459):1240-1252.
  8. [8] Liu P, Wei Z, Ye X. Immunostimulatory effects of thermal ablation: Challenges and future prospects[J].Journal of cancer research and therapeutics,2024,20(02):531-539.
  9. [9] 刘宝东,陈海泉,刘伦旭,等.肺结节多学科微创诊疗中国专家共识[J].中国胸心血管外科临床杂志,2023,30(08):1061-1074
  10. [10] Zhang T, Song X, Xu L, et al.The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions[J].Cancer immunology, immunotherapy,2018,67(07):1079-1090.
  11. [11] Gao M, Shi J, Xiao X, et al. PD-1 regulation in immune homeostasis and immunotherapy[J].Cancer letters,2024,588:216726.
  12. [12] Pasquier E, Kavallaris M, André N. Metronomic chemotherapy: new rationale for new directions[J].Nature reviews,2010,7(08):455-465.
  13. [13] Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al. Toll-like receptor4-dependent contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radiotherapy[J].Nature medicine,2007,13(09):1050-1059.
  14. [14] Michaud M, Martins I, Sukkurwala A Q, et al. Autophagy-dependent anticancer immune responses induced by chemotherapeutic agents in mice[J].Science,2011,334:1573-1577.
  15. [15] 刘洋,曹雪涛.肿瘤免疫治疗和化疗的协同效应及其作用机制[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2014,21(01):98-103.
  16. [16] Cramer P, Pua B B. The latest on lung ablation[J].Seminars in interventional radiology,2022,39(03):285-291.
  17. [17] Zhang L, Yang C, Gao Y, et al. The role of anti-tumor immunity of focused ultrasound for the malignancies: Depended on the different ablation categories[J].International journal of clinical oncology,2022,27(10):1543-1553.
  18. [18] Li Y, Wang D, Li X. The blood cells in NSCLC and the changes after RFA[J].International journal of hyperthermia,2020,37(01):753-762.
  19. [19] Schneider T, Hoffmann H, Dienemann H, et al. Immune response after radiofrequency ablation and surgical resection in nonsmall cell lung cancer[J].Seminars in thoracic and cardiovascular surgery,2016,28(02):585-592.
  20. [20] Mizukoshi E, Yamashita T, Arai K, et al. Enhancement of tumor-associated antigen-specific T cell responses by radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2013,57(04):1448-1457.
  21. [21] Gu C, Wang X, Wang K, et al. Cryoablation triggers type I interferon-dependent antitumor immunity and potentiates immunotherapy efficacy in lung cancer[J]. Journal for immunotherapy of cancer,2024,12(01):e008386.
  22. [22] Ma F, Lin Y, Ni Z, et al. Microwave ablation enhances the systemic immune response in patients with lung cancer[J].Oncology letters,2024;27(3):106.
  23. [23] 吴航,杨维建.冷冻消融治疗肺癌的免疫反应及其增强机制的研究探析[J].甘肃科技,2023,39(04):72-75+101.
  24. [24] Lin S, Liu D, Liang T, et al. Cryoablation-induced modulation of Treg cells and the TGF-β pathway in lung adenocarcinoma: Implications for increased antitumor immunity[J].BMC medicine,2025,23(01):89.
  25. [25] Li C, Wang J, Shao J B, et al. Microwave ablation combined with chemotherapy improved progression free survival of IV stage lung adenocarcinoma patients compared with chemotherapy alone[J].Thoracic cancer,2019,10(07):1628-1635.
  26. [26] Zhang Y Q, Wu Y L, Feng Y, et al. A clinical study on microwave ablation in combination with chemotherapy in treating peripheral IIIB-IV non-small cell lung cancer[J].Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals,2022,37(02):141-146.
  27. [27] Wei Z, Yang X, Ye X, et al. Camrelizumab combined with microwave ablation improves the objective response rate in advanced non-small cell lung cancer[J].Journal of cancer research and therapeutics,2019,15(07):1629-1634.
  28. [28] 谢远航.微波消融术联合免疫治疗对中晚期非小细胞肺癌的临床疗效探讨[J].中国现代药物应用,2024,18(12):50-53.
  29. [29] 周裕乐,连周红,叶恋娟.射频消融术联合细胞免疫、化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的效果观察[J].现代实用医学,2024,36(02):199-201.
  30. [30] Gu C, Wang X, Wang K, et al. Cryoablation triggers type I interferon-dependent antitumor immunity and potentiates immunotherapy efficacy in lung cancer[J].Journal for immunotherapy of cance,2024,12(01):e008386.
  31. [31] 路璐.序贯微波消融术联合新辅助免疫治疗NSCLC的临床疗效[J].新疆医学,2025,55(04):456-459+472.
  32. [32] Silvestrini M T, Ingham E S, Mahakian L M, et al. Priming is key to effective incorporation of image-guided thermal ablation into immunotherapy protocols[J].JCI Insight,2017,2(06):e90521.
  33. [33] Zhang X, Shao S, Song N, et al. Integrated omics characterization reveals reduced cancer indicators and elevated inflammatory factors after thermal ablation in non-small cell lung cancer patients[J].Respiratory research,2024,25(01):309.
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