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亚太医学

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Journal of Medicine in the Asia-Pacific

  • 主办单位: 
    未來中國國際出版集團有限公司
  • ISSN: 
    3079-3483（P）
  • ISSN: 
    3080-0870（O）
  • 期刊分类: 
    医药卫生
  • 出版周期: 
    月刊
  • 投稿量: 
    1
  • 浏览量: 
    285

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雷美替胺与心力衰竭危重患者的死亡风险：基于获益得分计算器的治疗效应异质性评价

Ramelteon and Risk of Mortality in Critically Ill Patients with Heart Failure: An Evaluation of Treatment Effect Heterogeneity Based on A Benefit Score Calculator

发布时间：2026-05-15
作者: 张志超 :重庆医科大学附属第一医院心血管内科 重庆;
摘要: 目的：本研究旨在评估选择性MT1/MT2褪黑素受体激动剂雷美替胺（ramelteon）的使用与心力衰竭重症患者死亡风险之间的关联，并提出一种识别治疗效应异质性的工具。方法：我们回顾性分析美国重症监护医学信息数据库Ⅳ（MIMIC-Ⅳ）中重症监护病房（ICU）内心力衰竭患者的临床数据，包括人口统计学资料、合并症、生命体征、实验室指标、治疗情况。主要观察指标为ICU病死率。根据是否接受雷美替胺治疗，将心力衰竭患者分为雷美替胺用药组和雷美替胺未用药组。采用多变量 Cox 回归、基于倾向性评分的逆概率治疗加权（IPTW）和重叠加权（OW）评估雷美替胺使用与全因死亡率之间的关联。基于临床特征和疾病严重程度开发了治疗获益得分的计算器，用于量化不同患者治疗效果的异质性。结果：在13908名心力衰竭危重患者（16.2%接受雷美替胺）中，ICU病死率为16.2% (2260/13908)。雷美替胺的使用与死亡风险降低相关，调整后风险比（HR）为 0.60（95%置信区间[CI]：0.53-0.69）。这种关联在使用 IPTW（HR：0.58, 95% CI：0.50-0.67）、OW（HR：0.60, 95% CI: 0.52-0.68）的敏感性分析中保持稳健。基于先进的算法，我们提出了雷美替胺与心力衰竭危重患者死亡风险降低效应异质性的识别工具。基于四分位的生存分析显示，获益关联强度随着获益得分的升高递增。我们开发了基于网络的计算器，用于生成个性化治疗效益评分。结论：雷美替胺的使用与心力衰竭危重患者ICU死亡风险降低相关，治疗效应在各患者亚组间存在显著异质性。开发的获益得分计算器为识别雷美替胺获益最高的患者提供了精准医疗工具。这些发现需要前瞻性评估。
Abstract: Objective: This study aimed to evaluate the association between the use of the selective MT1/MT2 melatonin receptor agonist ramelteon and the risk of mortality in critically ill patients with heart failure, and to propose a tool to identify the heterogeneity of treatment effects. Methods: We analyzed the clinical data of patients with heart failure in the intensive care unit (ICU) of the American Critical Care Medical Information Database Ⅳ (MIMIC-Ⅳ), including demographic data, comorbidities, vital signs, laboratory indicators, and treatment status. The primary endpoint was defined as ICU mortality. Patients with heart failure were divided into ramelteon and ramelteon untreated group. Multivariate Cox regression, inverse probability treatment weighting (IPTW) and overlap weighting (OW) based on propensity scores were used to assess the association. A calculator for treatment benefit score based on clinical features and disease severity was developed to quantify the heterogeneity of treatment effects across different patients. Results: Among 13,908 critically ill patients with heart failure (16.2% receiving ramelteon), the ICU mortality rate was 16.2% (2260/13,908). Ramelteon use was associated with a reduced risk of mortality, with an adjusted hazard ratio (HR) of 0.60 (95% confidence interval [CI]: 0.53-0.69). This association remained robust in sensitivity analyses using IPTW (HR: 0.58, 95% CI: 0.50-0.67) and OW (HR: 0.60, 95% CI: 0.52-0.68). Based on advanced algorithms, we proposed a tool to identify the heterogeneity of effect for mortality reduction. Quartile survival analysis showed that the strength of benefit increased with the increase of benefit score. We developed a web-based calculator to generate a personalized treatment benefit score. Conclusion: The use of ramelteon is associated with a reduced risk of ICU mortality in critically ill patients with heart failure, and the treatment effect is significantly heterogeneous among various patient subgroups. The developed benefit score calculator provides a precision medicine tool for identifying patients with the highest benefits from ramelteon. These findings require prospective evaluation.
关键词: 心力衰竭；雷美替胺；褪黑素；重症监护室；倾向性评分
Keywords: heart failure; ramelteon; melatonin; intensive care units; propensity score

引言

心力衰竭作为重症监护病房（ICU）中最常见的危重症之一，其发病率和死亡率持续升高。从1990年到2019年，心力衰竭全球患病率激增了106.3%。心力衰竭急性加重的治疗选择明显有限。对于射血分数降低的心力衰竭，β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂等药物合计可将死亡率降低多达73%。然而，出于各自原因，这些指南导向的治疗利用率历来不理想。因此，探索非血流动力学通路的新型干预措施成为当前研究的重点方向之一。

重症患者在ICU环境中常经历多种干扰，正常的昼夜节律功能被系统性地破坏。光照暴露是主要的干扰因素，噪音污染是另一个主要干扰因素。这种干扰的核心是褪黑素的严重抑制。机械通气、常用药物如苯二氮卓类和β受体阻滞剂，以及高氧化应激条件，都会直接抑制褪黑素的产生。这种昼夜节律紊乱的病理生理机制涉及激素失调、自主神经系统功能障碍和炎症反应之间的复杂相互作用，共同损害心血管功能。

雷美替胺（ramelteon）是一种褪黑素受体MT1和MT2的选择性激动剂。与天然褪黑素相比，雷美替胺表现出更优越的受体结合特性，对MT1和MT2受体的亲和力高出3-16倍。值得注意的是，雷美替胺对MT1受体表现出优先选择性，亲和力约为MT2受体的8-10倍，并且对其他受体系统（包括苯二氮卓类、多巴胺和阿片受体）没有显著亲和力。雷美替胺展现出与天然褪黑素相当的显著心脏保护效果。在实验研究中，雷美替胺以浓度依赖性方式减少心肌梗死再灌注损伤，并在多种心血管疾病中展现出治疗潜力。这种保护效应可能不仅来自其核心的时间轴调节功能，也受益于其抗氧化、抗炎和抗凋亡作用。因此，我们假设雷美替胺能改善心力衰竭危重患者的生存率。

传统的效应异质性分析受限于两个方面：（1）从统计学角度，亚组分析的多重比较带来了假阳性发现，（2）从临床角度，同一患者可能在不同亚组中获得相互矛盾的治疗建议。因此，有效整合这些可能对药物治疗效应产生调节效应的信息，识别可能的反应者和无反应者，作出唯一的治疗推荐，将可能解决这些问题。

因此，我们利用大型回顾性队列数据评估了心力衰竭危重患者中雷美替胺使用与全因死亡率之间的关联；同时开发、评估并部署一种获益得分计算工具，识别具有不同治疗益处的患者亚组，为个体化治疗决策提供量化工具。

1资料与方法

1.1 数据来源与数据获取

本研究使用的数据来源于美国重症监护医学信息数据库Ⅳ（Medical Information Mart for Intensive Care-Ⅳ，MIMIC-Ⅳ）。MIMIC-Ⅳ数据库是一个单中心回顾性队列，包含2008年至2022年ICU住院患者的临床信息。MIMIC-Ⅳ数据库的构建已获得贝斯以色列女执事医疗中心人类伦理审查委员会的批准。数据被去标识化，以防止对个人进行直接或间接识别。本研究为匿名化数据的二次分析，从而豁免了知情同意和额外伦理审查的要求。

1.2 患者纳入与排除标准

纳入符合以下两种条件的患者：（1）首次进入ICU的患者和（2）诊断为心力衰竭患者。以下患者被排除在分析之外：（1）18岁以下；以及（2）ICU住院时间少于24小时。

1.3 数据提取

患者入院ICU后24小时内，我们从首次测量的数据中提取临床信息。缺失值超过25%的变量被排除。最终纳入指标包括年龄，性别，合并症（糖尿病、高血压病、慢性肾脏病、急性肾损伤及其分期、肝硬化、缺血性/出血性卒中和脓毒症），疾病严重程度评分（序贯器官衰竭评分、急性生理学评分Ⅲ、牛津急性疾病严重程度评分、查尔森合并症指数和休克指数），生命体征（心率和呼吸频率及血压），实验室参数（血红蛋白、白细胞计数（WBC）、血小板计数、红细胞分布宽度（RDW）、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、血尿氮（BUN）、肌酐、乳酸和阴离子间隙），以及治疗信息（雷美替胺、β受体阻滞剂、RAAS抑制剂、糖皮质激素、正性肌力/血管活性药物、机械通气和连续肾脏替代治疗的使用）。

1.4 暴露因素与结局定义

患者的暴露因素定义为在ICU住院期间任何时间给予雷美替胺治疗，无论药物的剂量、频次和用药时长。研究终点定义为ICU住院期间的全因死亡。

1.5统计分析

对缺失值小于25%的变量进行了多重插补技术。假设数据随机缺失，使用“mice”包进行基于随机森林的多重补缺。连续变量以均值（标准差）或中位数（第1和第3四分位数）报告，分类变量则以计数和百分比表示。所有分析均使用R4.4.3版本，显著性阈值设为p<0.05。

Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例风险模型被用于评估全因死亡的风险比（Hazard Ratio，HR）。混杂因素的确定基于先前研究和临床实践知识，而非基于数据驱动的方法[19]。这些混杂因素包括年龄，性别，合并症，贫血与炎症、肝肾功能损害与酸碱平衡参数，治疗信息以及疾病严重程度评分。多重共线性通过计算方差膨胀因子（Variance Inflation Factor, VIF）进行评估，超过5的数值表示变量间潜在的多重共线性。E值被用于评估未知或未测量混杂因素的影响。

在敏感性分析中，利用逆概率治疗加权（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）和重叠加权（Overlap Weighting, OW）来控制雷美替胺用药组和雷美替胺未用药组间所有基线差异，以实现组间平衡性。随后使用调整后的Kaplan-Meier生存曲线比较了雷美替胺的使用对全因死亡风险的影响。

考虑到年龄、性别、合并症、贫血与炎症、肝肾功能损害、酸碱平衡、联合用药和疾病严重程度等对治疗效果的潜在影响，我们使用全部基线变量作为雷美替胺治疗效应的计算因子，为该药在心力衰竭危重患者中的治疗创造了获益得分计算器。具体来说，第一步，我们使用OW平衡了雷美替胺组和无雷美替胺组的基线变量；第二步，基于这些潜在调节变量构建获益得分计算工具；第三步，将该工具部署至互联网，增强研究成果的可访问性。

2结果

2.1 患者信息

基于纳入与排除标准，我们纳入13908例心力衰竭危重患者进入分析，其中2255例（16.2%）接受了雷美替胺治疗。与未接受雷美替胺治疗的患者相比，接受者具有更高比例的糖尿病、高血压病、缺血性卒中、慢性肾脏病和急性肾损伤，以及更高比例的他汀、糖皮质激素与连续肾脏替代治疗的使用，更高水平的白细胞计数、血红蛋白、阴离子间隙和查尔森合并症指数，更低比例的女性和正性肌力/血管活性药物的使用。

2.2 雷美替胺对死亡风险的影响

我们观察到接受雷美替胺治疗患者的ICU死亡率更低（12.4% vs.17.0%, p <0.001）。多变量Cox回归模型的所有变量的VIF均低于5，表明不考虑存在多重共线性。雷美替胺使用者ICU死亡风险的调整HR为0.60（95% CI:0.53-0.69），相应的E值为2.72。模型2和模型3的分析呈现出一致的结果。随后，我们将ICU内的全因死亡作为二分类结局进行补充部分，修正的Poisson回归模型分析结果呈现出与COX回归分析基本一致的结果。

2.3 敏感性分析

我们应用了IPTW和OW方法来平衡组间的所有基线变量。我们发现，与未使用雷美替胺的患者相比，使用雷美替胺的患者死亡风险更低，采用两种方法均获得的HR为0.58（95% CI:0.50-0.67）和0.60（95% CI:0.52-0.68）。

2.4 效应的异质性分析

我们将基线特征作为治疗疗效计算的因子，获得了一个计算器，用于输出心力衰竭重症患者雷美替胺的治疗获益得分。如得分为负，则意味着雷美替胺可能对该人群有害，即增加死亡风险；相反，如果分数为正，则可能会带来获益。随后，根据所有患者得分的四分位数将人群划分为四组，并绘制了OW处理后的生存曲线。我们观察到该从第1四分位数至第4四分位数人群，雷美替胺的保护效应递增，OW校正的HR依次为：1.04（95% CI:0.75-1.46），0.79（95% CI:0.59-1.05），0.58（95% CI:0.44-0.75）和0.46（95% CI:0.37-0.57）。最后，将该计算器进行网络部署，供研究人员免费访问。这项部署为后续研究提供了基础（https://cquwangkai.shinyapps.io/Ramelteon-in-heart-failure/）。

3讨论

这项心回顾性队列研究显示，雷美替胺的使用与心力衰竭危重患者全因死亡风险降低之间独立相关，这一关联在多种敏感性分析中保持稳健。更重要的是，本研究识别并量化了雷美替胺治疗效应的显著异质性，基于这一发现开发的获益评分计算器能够精准识别最可能获益患者亚组。

前瞻性研究显示87%的ICU心力衰竭患者经历睡眠碎片化，而平均睡眠效率骤降至仅42%，远低于正常水平。多导睡眠图研究揭示了睡眠结构的深刻变化，远超单纯的睡眠丧失，表现出延长的睡眠潜伏期、严重的睡眠碎片化、睡眠效率下降、多次觉醒以及以浅期N2睡眠为主。荟萃分析证实，睡眠-觉醒障碍会使谵妄风险增加2.4倍，同时恶化器官功能，异常激活免疫系统，增加死亡风险。这些并发症的多因素性意味着昼夜节律紊乱通过免疫功能障碍、代谢紊乱和心血管不稳定影响恢复，形成复杂的相互关联健康问题网络。近期临床指南强调了解决昼夜节律紊乱的重要性。基于此，研究者开发了旨在恢复正常睡眠-觉醒周期的针对性治疗干预。光疗是最有前景的方法之一，研究表明ICU患者常经历昼夜节律相位调整，可通过光照照射加以纠正。褪黑素补充则成为另一种关键治疗策略，其理论基于重症患者血浆褪黑素浓度极低和分泌异常模式的充分证据。雷美替胺通过选择性靶向主要位于视交叉上核的MT1和MT2褪黑素受体起作用，视交叉上核是人体的主昼夜节律时钟。MT1受体的激活减少了夜间的警觉信号，促进了入睡，而MT2受体的激活则有助于改变昼夜节律的相位并同步昼夜节律。这一双重机制使雷美替胺既能促进入睡，也能强化昼夜节律的时序。研究表明，褪黑素补充在三项研究中有两项改善了睡眠质量的标志物，并在四项研究中有三项减少了谵妄发生率。然而，这些研究并未关注ICU病死率这一硬终点。为解决这些局限性，本研究将全因死亡作为更为稳健和客观的临床结果。在本队列中，我们观察到雷美替胺与心力衰竭重症患者ICU全因死亡率风险显著降低相关。这种关联不仅与肝肾功能损害和多种合并治疗无关，而且与疾病独立于疾病严重程度。相对较大的E值表明这些发现的稳健性。此外，为减轻混杂因素对死亡风险评估的潜在影响，我们采用倾向性评分加权法平衡了研究人群的全部基线特征。对平衡队列进行的生存分析结果高度一致。因此我们可能推荐在心力衰竭重症患者中使用雷美替胺治疗。

除改善睡眠和减少谵妄外，近年的研究发现，雷美替胺在冠状动脉结扎诱导的缺血性心力衰竭、慢性间歇性缺氧诱发的心力衰竭以及异丙烯醇诱发的心肌梗死等模型中均表现出心脏保护效应。在细胞层面，雷美替胺的心脏保护作用主要集中在预防线粒体功能障碍，而线粒体功能障碍是心力衰竭进展的关键驱动力。具体来说，MT1和MT2褪黑素受体的下游信号级联反应涉及线粒体钾通道的激活，特别是线粒体的ATP敏感钾通道和钙敏感钾通道。这些通道在心脏保护信号级联反应中起着关键作用，其激活导致活性氧物种的受控释放，并抑制线粒体通透性过渡孔。通过使用ATP敏感钾通道和线粒体钙敏感钾通道的抑制剂进行的特定抑制剂研究，确认了这两种通道类型的参与，这些研究完全消除了雷美替胺的保护作用。除直接的线粒体效应外，MT1受体的激活还通过代谢重编程促进心血管保护，增强细胞能量生成并减少炎症。MT1活化逆转了病理上向过度需氧糖酵解的转变，并通过正向调控丙酮酸脱氢酶α1（PDHA1）表达，恢复正常的氧化磷酸化。临床研究也已证明褪黑素治疗能降低术后炎症标志物，这些功能在ICU患者内源性褪黑素产生被抑制时会丧失。这些抗氧化和抗炎特性的临床意义体现在雷美替胺通过抗氧化、抗炎和免疫调节作用管理代谢综合征成分并降低血压的能力。此外，研究还发现，雷美替胺还激活重要的细胞生存通路，包括沉默信息调控因子1（SIRT1），该通路以受体依赖性方式减少凋亡蛋白表达并增加抗凋亡蛋白。这种保护机制改善了心脏功能，减少氧化损伤，并减少了心肌细胞死亡。

本研究揭示的治疗效应异质性具有深远的临床意义。传统的效应异质性分析因多重比较问题、统计能力不足以及无法考虑多变量相互作用等限制性，未能充分捕捉这种复杂性[37]。我们创新的治疗效益评分通过整合多个现成的临床参数，生成针对患者的治疗效果预测，代表了向个性化医疗的范式转变。从第1四分位到第4四分位的获益递增现象表明，雷美替胺并非对所有心衰ICU患者都有益，精准识别获益人群至关重要。这种异质性识别改变了传统的"一刀切"治疗模式，为个体化医疗提供了实证基础。值得注意的是，与传统风险评分主要预测"预后风险"不同，本工具尝试预测"在使用雷美替胺与不使用之间的预期风险差异"，更接近临床医生真正关心的问题。在设计未来随机对照试验时，该工具可作为"富集策略"，优先纳入预测获益较高的患者，提高事件率和治疗效应幅度。此外，该计算器基于临床变量而非专门生物标志物，以及其先进的网络部署，增强了其在多样化医疗环境中的即时适用性，尽管随着个性化医疗的发展，未来版本可能会加入分子标志物。

本研究存在需要谨慎解释的局限性。首先，回顾性观察性设计是主要限制。虽然采用了多种统计方法控制混杂因素，但无法完全排除未测量混杂因素的影响。其次，MIMIC数据库来自单一医疗系统，可能限制了外推性。尽管如此，计算器的网络部署可能有助于外部数据的评估。第三，数据库缺乏某些重要信息，如雷美替胺的具体剂量、给药时机、疗程长度，限制了剂量-反应关系的分析。雷美替胺的处方也可能受到医生经验、患者偏好等未记录因素影响。第四，选择偏倚是另一个重要考虑。接受雷美替胺治疗的患者可能代表了特定亚群，医生可能倾向于给预后相对较好的患者使用新型药物。最后，考虑到该药物的使用信息仅为ICU期间，本研究主要关注ICU病死率，未能系统评估长期预后，而心衰作为慢性进展性疾病，院外的长期用药是否能转化为持久预后改善尚需进一步的研究。

4结论

本研究揭示了雷美替胺的使用与心力衰竭危重患者降低的全因死亡风险之间的关联。研究提出获益评分计算器来识别最有可能受益的患者，代表了重症监护领域精准医学方法的进步。尽管这些观察性发现需要通过前瞻性随机试验进行证实，但计算工具的在线实施促进了临床转化，允许根据个体患者特征做出个性化的治疗决策。

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