引言

结直肠癌是人类常见恶性肿瘤，2020年全球结直肠癌发病例数达193万例，死亡例数达93万例。手术切除联合放化疗是目前结直肠癌的首选治疗方式，但仍不能完全避免肿瘤复发和转移。尽管近年来新的治疗方法和诊断技术的不断开发与应用已显著降低了其病死率，但许多结直肠癌患者的临床结果和预后依然较差。因此，探索新型的结直肠癌肿瘤标志物，对于疾病的治疗及提升患者预后具有极其重要的价值。

众所周知，恶性肿瘤是目前人类面临的重大健康威胁，也是全球主要死亡原因之一。其发生发展与多种因素密切相关，涉及基因突变、遗传易感性、生活方式及外部环境等。LAMC2是细胞外基质中层粘连蛋白家族的重要成员，研究显示其在多种恶性肿瘤中呈现高表达，并通过不同的分子机制参与肿瘤的发生、发展及转移过程。本文系统综述LAMC2在多种恶性肿瘤中的生物学作用，旨在为相关肿瘤的预防、诊断、靶向治疗及分子机制研究提供理论参考。

1 LAMC2概述

层粘连蛋白γ2链（Laminin Subunit Gamma2，LAMC2）基因定位于人类1号染色体的q25.3位点，由23个外显子组成。LAMC2是层粘连蛋白的γ2链，属于非胶原性结构蛋白的层粘连蛋白家族。层粘连蛋白是细胞外糖蛋白，是所有基底膜区的重要组成部分，与一些生物过程密切相关，包括伤口愈合、组织发育和肿瘤发生。编码层粘连蛋白γ2的LAMC2与LAMB3（编码β3）和LAMA3（编码α3）一起构成异源三聚体糖蛋白层粘连蛋白-332（以前称为层粘连蛋白-5），有助于调节上皮细胞的迁移，并在多种癌症中上调以促进癌症侵袭。ZHANG等人的实验证实了LAMC2显著促进了EGFR翻译。LAMC2和BiP通过其C端相互作用，形成一个由LAMC2N端和BiPC端组成的“口袋”。该口袋捕获新合成的EGFR而没有糖基化并促进EGFR翻译。

2 LAMC2与恶性肿瘤

2.1 LAMC2在结直肠癌中的研究

结直肠癌是人类常见恶性肿瘤，2020年全球结直肠癌发病例数达193万例，死亡例数达93万例，肿瘤的侵袭和转移是导致结直肠癌患者预后不良的主要原因。近年来，研究发现LAMC2在多种肿瘤中表达异常，并与肿瘤的侵袭、转移和预后密切相关。LAMC2是基底膜的重要组成部分，参与细胞黏附、迁移和信号传导等生物学过程。Falk Hlubek等人研究发现，在结直肠癌中，层粘连蛋白-5中具有迁移诱导作用的γ2链（LAMC2）作为最著名的侵袭标志物之一，其异常强烈表达见于从肿瘤性小管分离的去分化肿瘤细胞中，尤其是在肿瘤的浸润前沿于播散和浸润的肿瘤细胞中强烈过表达。值得注意的是，在所有肿瘤中均发现，层粘连蛋白-5 γ2链与核β-连环蛋白在去分化的侵袭性肿瘤细胞中存在相关性共表达，而中央肿瘤区域分化较好、缺乏核β-连环蛋白的肿瘤细胞则不表达LAMC2，且该蛋白在mRNA水平亦上调，这提示LAMC2可能是转录调节因子TCF-4/β-连环蛋白的靶基因。机制研究表明，β-连环蛋白通过结合人LAMC2启动子上的两个TCF结合元件（nt -436至-428; nt -20至-12）来激活其转录，并且TCF-4/β-连环蛋白与转录因子JunD及肝细胞生长因子在调控该启动子活性上表现出强烈的协同效应。在APC基因突变的结直肠癌细胞系SW480中证实，其LAMC2启动子的组成性活性可被缺乏β-连环蛋白相互作用结构域的显性负效TCF-4所抑制；同时，在缺乏核β-连环蛋白的细胞生长状态下，内源性层粘连蛋白γ2的表达也随之下降。

2.2 LAMC2在非小细胞肺癌中的研究

在世界范围内，肺癌是男性中最常见的癌症，也是女性中第三大最常见的癌症，也是男女癌症相关死亡的最常见原因（占癌症死亡总数的18.0%）。Liu等人的研究显示，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，LAMC2的表达在肺癌组织中上调，并且在几种NSCLC细胞系中与正常支气管肺泡细胞系相比显著过表达。免疫组织化学结果表明，LAMC2主要见于癌细胞胞浆中，其表达远高于正常组织。下调LAMC2在体外抑制了NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，LAMC2的过表达与NSCLC组织中的巨噬细胞浸润呈正相关。抑制NSCLC细胞中LAMC2的表达可减少THP-1的浸润，而LAMC2蛋白则可促进THP-1的浸润。基因集富集分析结果表明，LAMC2的高表达与粘着斑和细胞外基质受体相互作用相关。因此，LAMC2在NSCLC中促进了巨噬细胞浸润和细胞外基质重塑，这表明LAMC2在NSCLC进展中扮演着致癌角色，并可能作为NSCLC的潜在免疫治疗靶点。

2.3 LAMC2在胰腺导管腺癌中的研究

胰腺导管腺癌（PDAC）是最具侵袭性和致命性的癌症之一，预计到2030年，PDAC将成为美国癌症相关死亡的第二大常见原因。OKADA Y等人的研究显示，在PDAC中，LAMC2的较高表达与较差的生存期显著相关，并可作为潜在的预后标志物。接受吉西他滨为基础治疗的高LAMC2患者表现出显著更差的预后，这凸显了LAMC2不仅是潜在的预后标志物，也是吉西他滨治疗反应的潜在预测性生物标志物。在胰腺癌细胞中抑制LAMC2增强了对吉西他滨的敏感性和细胞凋亡的诱导。此外，它抑制了集落形成能力、迁移和侵袭潜能。而且，LAMC2调控上皮间质转化（EMT）表型的表达，因为敲低LAMC2导致波形蛋白、ZEB1和ZEB2表达降低，而E-钙粘蛋白表达显著上调。另外，LAMC2与胰腺癌细胞和PDAC患者中ATP结合盒（ABC）转运蛋白表达相关的基因显著相关，并且在转染了LAMC2 siRNA的细胞中，ABCD3和ABCB4的mRNA水平显著降低，并且在患者组织中与LAMC2表达呈正相关。

2.4 LAMC2在卵巢癌中的研究

卵巢癌是全球女性癌症和癌症死亡的第八大常见原因。2022年，全球约有324,398人被诊断出卵巢癌，206,839人死于卵巢癌。卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和高死亡率。由于其早期症状不明显，大多数患者在确诊时已处于晚期，预后较差。DAISUKE H等人的研究显示，在卵巢癌中，染色体1上的LAMC2与染色体9上的NR6A1基因位点之间的染色体易位产生了一种新的短形式层粘连蛋白γ2（Lm-γ2F），其含有EGF样结构域III且不需要MMPs的参与。这种LAMC2-NR6A1融合基因在卵巢癌细胞系和68%的卵巢癌组织中被检测到，但在正常组织中未发现。Laminin-γ2F以截短形式表达，缺乏其与Lm-332的Lm-α3和-β3链结合所必需的结构域I和II。分泌的Lm-γ2F可以作为EGFR配体，比Lm-γ2链更有效地激活EGFR/AKT通路，进而促进卵巢癌细胞的增殖、存活和运动。敲低Lm-γ2F降低了卵巢癌细胞的生长和迁移，而过表达Lm-γ2F则增加了细胞生长。

3 小结

目前，恶性肿瘤的发病率和死亡率仍然很高，严重威胁人民的生命健康安全。故对于恶性肿瘤的早期发现、及时诊断与治疗极为重要。我们已得知层粘连蛋白是基底层（基底膜的一层）中的关键蛋白质，它们形成一个蛋白质网络，影响正常和转化的细胞分化、迁移和粘附，以及表型和存活。基底膜充当肿瘤生长的机械屏障，但这些分子（包括层粘连蛋白）也是癌症产生的促进肿瘤发生的重要自分泌因子。几项癌症研究已表明 LAMC2（一种层粘连蛋白成分）的重要性，故深入研究LAMC2与其相关恶性肿瘤之间的分子机制和通路机制，将对与其相关的肿瘤的诊断、治疗及预后提供新的方法与思路。

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