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亚太医学

亚太医学

Journal of Medicine in the Asia-Pacific

  • 主办单位: 
    未來中國國際出版集團有限公司
  • ISSN: 
    3079-3483（P）
  • ISSN: 
    3080-0870（O）
  • 期刊分类: 
    医药卫生
  • 出版周期: 
    月刊
  • 投稿量: 
    1
  • 浏览量: 
    265

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CXCL12与M2型巨噬细胞在肿瘤微环境中的研究进展

Research Progress of CXCL12 and M2-Type Macrophages in the Tumor Microenvironment

发布时间：2026-05-15
作者: 屈尚虎,李俊,王启林 :云南省肿瘤医院 云南昆明;
摘要: 作为肿瘤发生发展的核心调控场所，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是由肿瘤细胞、多种免疫细胞、基质细胞，以及大量分泌型细胞因子、趋化因子共同组装形成的高异质性动态调控网络，其内部各组分的信号串扰与功能互作，贯穿了肿瘤增殖、侵袭转移、免疫逃逸与治疗耐药的全流程。CXC 趋化因子配体 12（CXCL12）是 CXC 趋化因子超家族中功能广泛的关键分子，可通过与靶细胞表面特异性受体的高亲和力结合，在生理与病理状态下调控细胞定向迁移、增殖分化与机体免疫应答；M2 型极化巨噬细胞作为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的核心促瘤表型，可通过旁分泌释放多种效应分子，介导肿瘤新生血管生成、免疫抑制格局建立、基质重塑与肿瘤远处转移等过程。近年来越来越多的研究证实，CXCL12 与 M2 型巨噬细胞可在 TME 中形成双向交互的调控环路，协同促进肿瘤的恶性演进，二者构成的调控轴也成为肿瘤靶向免疫治疗中极具转化价值的研究方向。基于此，本文就 CXCL12 与 M2 型巨噬细胞的生物学特征、二者在 TME 中的互作分子机制、促肿瘤效应及相关靶向治疗策略的国内外研究进展进行全面综述，以期为肿瘤精准治疗的基础研究与临床转化提供理论依据。
Abstract: As the core regulatory site for tumor occurrence and development, the tumor microenvironment (TME) is a highly heterogeneous and dynamically regulated network assembled by tumor cells, various immune cells, stromal cells, as well as a large number of secreted cytokines and chemokines. The signal crosstalk and functional interaction among its internal components run through the entire process of tumor proliferation, invasion and metastasis, immune escape, and therapeutic resistance. C-X-C motif chemokine ligand 12 (CXCL12) is a key molecule with extensive functions in the CXC chemokine superfamily. Through high-affinity binding to specific receptors on the surface of target cells, it regulates directional cell migration, proliferation, differentiation, and the body’s immune response under both physiological and pathological conditions. As the core protumor phenotype of tumor-associated macrophages (TAMs), M2-polarized macrophages can secrete a variety of effector molecules through paracrine action, mediating processes such as tumor angiogenesis, establishment of immunosuppressive patterns, stromal remodeling, and distant tumor metastasis. In recent years, a growing number of studies have confirmed that CXCL12 and M2-polarized macrophages can form a bidirectional interactive regulatory loop in the TME, which synergistically promotes the malignant progression of tumors. The regulatory axis formed by the two has also become a research direction with great translational value in tumor-targeted immunotherapy. Based on this, this article comprehensively reviews the biological characteristics of CXCL12 and M2-polarized macrophages, the molecular mechanisms of their interaction in the TME, their protumor effects, and the research progress of related targeted therapeutic strategies at home and abroad, aiming to provide a theoretical basis for the basic research and clinical transformation of precise tumor therapy.
关键词: 肿瘤微环境；CXCL12；M2型巨噬细胞；靶向治疗
Keywords: tumor microenvironment; CXCL12; M2-type macrophages; targeted therapy

引言

实体肿瘤并非孤立的恶性细胞克隆，而是由肿瘤实质细胞、间质基质细胞、免疫细胞、细胞外基质及分泌型细胞因子、趋化因子共同组成的异质性病理微生态系统，即肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）。TME具有高度动态性，其组分持续演变，在肿瘤增殖、血管生成、侵袭转移及放化疗、免疫治疗耐药中发挥关键调控作用。免疫细胞是 TME 中调控肿瘤生物学行为的核心成分，作用具有两面性：既可通过免疫监视清除肿瘤细胞，也可促进免疫逃逸推动肿瘤进展。其中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）是TME中数量最多的免疫细胞亚群之一，表型与功能具有高度可塑性，是决定肿瘤恶性进程的关键因素。近年来研究发现，趋化因子CXCL12及其受体CXCR4构成的信号轴，在M2型TAMs的定向募集、表型极化及促癌功能发挥中起到关键调控作用。深入解析CXCL12/CXCR4信号轴的分子调控网络，明确其在M2型TAMs促癌过程中的作用机制，将为开发新型肿瘤免疫治疗策略提供重要理论依据，对改善恶性肿瘤患者预后具有重要意义。

1 CXCL12介导M2型巨噬细胞招募与极化的分子机制

1.1 CXCL12-M2巨噬细胞轴：肿瘤进展的关键驱动力

CXCL12/CXCR4信号轴与M2型TAMs的促癌功能之间存在着密切的因果联系。TME中高浓度的CXCL12梯度，构成了强大的化学引诱信号，能够有效地将表达CXCR4的循环单核细胞（巨噬细胞的前体）招募至肿瘤部位。更为关键的是，进入TME后，CXCL12能够进一步诱导这些单核细胞分化并极化为具有免疫抑制和促血管生成功能的M2表型。这种由CXCL12介导的“招募-极化”过程，确立了CXCL12-M2巨噬细胞轴作为塑造促癌TME的核心机制之一。

1.2 CXCL12诱导巨噬细胞向M2型极化的机制

CXCL12通过结合 CXCR4 激活下游信号通路，直接或间接调控巨噬细胞 M2 型极化。在结直肠癌中，CXCL12/CXCR4轴激活可上调肿瘤细胞外泌体中 miR-25-3p、miR-130b-3p、miR-425-5p 等 miRNA 表达，巨噬细胞摄取后靶向调控 PTEN 基因，激活 PI3K/Akt 通路，诱导 M2 极化。在多发性骨髓瘤中，肿瘤细胞与骨髓基质细胞共培养可促进 CXCL12 分泌，CXCL12结合巨噬细胞 CXCR4 后，上调 CD206、CD163 等 M2 标志物表达，抑制 LPS诱导的 TNF-α 分泌，阻断 M1 型极化。此外，CXCL12 可激活 AKT/β-catenin 通路，诱导巨噬细胞分泌 Wnt2b，强化 M2 功能表型；乳腺癌研究也证实，环状 RNA 可通过 CXCL12介导的信号通路调控 M2 极化，驱动肿瘤恶性进展。

1.3 CXCL12对M2型巨噬细胞的招募作用

巨噬细胞向肿瘤组织募集是构建免疫抑制微环境的关键起始步骤，CXCL12 是该过程最重要的调控趋化因子。CXCL12 激活 CXCL12/CXCR4 通路，引导循环单核细胞穿过血管内皮屏障浸润肿瘤组织。肿瘤细胞与 CAFs 持续释放 CXCL12，在肿瘤与周围血管间形成稳定浓度梯度；循环单核细胞通过 CXCR4识别梯度信号，经整合素介导的细胞黏附与细胞骨架动态变化，实现向肿瘤部位的定向迁移。功能缺失实验证实，阻断 CXCR4 可显著减少肿瘤组织中巨噬细胞浸润，验证了 CXCL12/CXCR4 通路在 TAMs迁移中的主导作用。该通路介导的单核细胞迁移浸润，不仅是 M2 型巨噬细胞在 TME 聚集的关键前提，还持续调控巨噬细胞极化与功能，成为肿瘤免疫逃逸、侵袭转移的核心驱动因素。

2 CXCL12-M2巨噬细胞轴在肿瘤免疫逃逸与转移中的作用

2.1 构建免疫抑制微环境与T细胞功能抑制

CXCL12/M2 型巨噬细胞轴通过多重机制构建免疫抑制微环境，介导肿瘤免疫逃逸：M2 型 TAMs 分泌 IL-10、TGF-β，IL-10 抑制 M1 型巨噬细胞与树突状细胞抗原提呈功能，TGF-β 抑制 CD8⁺T细胞、NK细胞增殖与毒性，促进 Tregs 分化扩增。M2 型 TAMs 高表达 Arg-1 分解 L - 精氨酸，导致 T细胞功能障碍；高表达 PD-L1 与 T细胞 PD-1结合，诱导 T细胞耗竭。同时，TME 中高浓度 CXCL12 可产生 “T细胞趋化排斥” 效应，阻止 CXCR4 阳性效应 T细胞浸润肿瘤核心区，CXCL12/CXCR4轴直接参与免疫抑制，最终形成严密的免疫抑制网络，助力肿瘤逃避免疫清除。

2.2促进肿瘤血管生成与基质重塑

CXCL12/M2 型巨噬细胞轴通过协同调控血管生成与基质重塑，为肿瘤恶性发展提供支持。作为调控肿瘤血管生成的主要驱动因素，CXCL12/M2型巨噬细胞调控轴通过多种机制促进血管生成：M2 型 TAMs 分泌 VEGF-A、FGF、PDGF、TGF-β 等促血管生成因子，直接促进血管内皮细胞增殖、迁移与管腔形成；分泌 MMP-2、MMP-9 降解细胞外基质与血管基底膜，清除内皮细胞迁移障碍，加速血管生成。此外，CXCL12/CXCR4轴可直接介导 CXCR4 阳性骨髓源性内皮祖细胞（EPCs）向肿瘤病灶归巢，EPCs 分化为成熟血管内皮细胞，参与肿瘤新生血管构建，补充并放大血管生成效应。该调控轴通过“调控 M2 型 TAMs促血管分泌功能”与“CXCL12介导 EPCs归巢”双通路协同，驱动肿瘤血管系统构建、成熟与重塑，为肿瘤增殖提供营养，为侵袭转移建立脉管通路。

2.3 驱动肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）与转移

CXCL12/M2 型巨噬细胞轴贯穿肿瘤转移全程，调控局部侵袭、血管内渗、循环、外渗与远处定植。M2 型 TAMs 分泌 TGF-β、EGF 等 EMT诱导剂，使肿瘤细胞失去上皮特性、获得间充质表型与运动能力；CXCL12/CXCR4轴激活可直接上调 Snail、Twist 等 EMT 转录因子，增强肿瘤细胞迁移侵袭能力。M2 型 TAMs 分泌的 MMPs 降解细胞外基质，为肿瘤细胞侵袭迁移扫清障碍。肿瘤细胞与 TAMs 在侵袭前沿共定位，形成 “转移微环境”，促进肿瘤局部扩散。依据 “种子与土壤” 假说，肺、肝、骨髓等转移器官高表达 CXCL12，为 CXCR4 阳性循环肿瘤细胞提供归巢信号；M2 型 TAMs 被招募至转移前壁龛，分泌因子重塑局部微环境，其外泌体中的 CXCL12 可通过 CXCR4促进间充质干细胞归巢，为肿瘤细胞远处定植创造条件。该调控轴通过系统性调控免疫、血管与基质微环境，成为驱动肿瘤免疫逃逸与转移的核心分子网络。

3 CXCL12/M2 型巨噬细胞轴靶向治疗策略研究进展

3.1 CXCR4 拮抗剂的研发与临床探索

CXCR4 拮抗剂是靶向该调控轴最成熟的药物类型，涵盖小分子、肽类、单克隆抗体等。首个获批上市的小分子可逆性拮抗剂 Plerixafor（AMD3100）最初用于造血干细胞动员，临床前模型显示其抑制肿瘤生长与转移的潜力，但因半衰期短、需频繁注射，在实体瘤中应用受限，目前在白血病、淋巴瘤、胶质母细胞瘤中开展早期临床试验。新型肽类拮抗剂 Motixafortide（BL-8040）亲和力高、半衰期长，联合帕博利珠单抗与化疗在胰腺癌 II期试验中取得良好客观缓解率与疾病控制率，具备将免疫 “冷” 肿瘤转化为 “热” 肿瘤的潜力。口服小分子变构抑制剂 Mavorixafor（X4P-001）用药便捷，联合纳武利尤单抗在晚期肾细胞癌 Ib期研究中显示良好耐受性与初步抗肿瘤活性，其针对 WHIM 综合征的 III期试验为肿瘤应用奠定基础。部分抗体类 CXCR4 拮抗剂临床研发遇阻，疗效未达预期，提示抗体药物开发仍需突破技术瓶颈。

3.2 CXCL12直接抑制剂的靶向机制与临床应用

除拮抗 CXCR4受体外，直接中和 CXCL12 的靶向策略同样受关注。Olaptesed pegol（NOX-A12）是 L-RNA适配子，可高亲和力结合并中和 CXCL12，打破肿瘤微环境免疫排斥状态，促进免疫细胞浸润肿瘤核心区。临床前模型证实，该药物可增加肿瘤内 T细胞浸润，增强 PD-1 阻断疗法疗效，目前在慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、胰腺癌中开展临床试验，探索与免疫检查点抑制剂、化疗的联合方案。

3.3 与免疫检查点抑制剂联用的联合治疗策略

单一靶向 CXCL12/CXCR4轴疗效有限，其最大潜力在于与免疫检查点抑制剂联合。CXCL12-M2 巨噬细胞轴通过诱导 M2 型巨噬细胞浸润、排斥效应 T细胞等途径，导致肿瘤对免疫检查点抑制剂产生原发或继发耐药。抑制该信号轴可减少免疫抑制性 M2 型巨噬细胞浸润，解除 T细胞趋化排斥，促进 T细胞浸润，甚至将 M2 型巨噬细胞重编程为 M1 型，实现免疫 “冷” 肿瘤向 “热” 肿瘤转化，恢复并增强免疫检查点抑制剂疗效。临床前研究证实，CXCR4 拮抗剂或 CXCL12 抑制剂与抗 PD-1/PD-L1 抗体联用，疗效显著优于单药。目前多项针对胰腺癌、肾癌、头颈癌等癌种的联合治疗临床试验正在推进，其结果将验证该策略的临床价值。

4 总结与展望

肿瘤微环境中，CXCL12 与 M2 型巨噬细胞形成双向调控网络，在肿瘤增殖、转移、免疫抑制及治疗耐药中发挥关键作用。二者互作机制的研究为靶向该调控轴的肿瘤治疗提供了理论依据，目前已研发出 CXCR4 拮抗剂、CXCL12 抑制剂、M2 型巨噬细胞重编程及纳米药物递送系统等策略，临床前研究显示良好抗肿瘤效果，部分药物已进入临床试验。该领域仍面临挑战：肿瘤微环境异质性导致调控轴作用存在个体差异，精准靶向难度大；巨噬细胞可塑性强，治疗后表型转换可能影响疗效；单一靶向易引发耐药，需优化联合方案。未来应聚焦不同肿瘤中该轴的特异性调控，开发标志物指导的精准治疗；研发通路关键分子抑制剂；优化纳米递送系统；并通过临床试验验证联合方案的安全性与有效性，为肿瘤患者提供新的治疗方向。

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