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格列齐特凝胶骨架缓释片制粒工艺对比研究

Comparative Study on Granulation Process of Gliclazide Gel Skeleton Sustained-Release Tablets

发布时间：2026-09-23
作者: 古禹 ,钟华 ,王阳烊 :宜昌人福药业有限责任公司 湖北宜昌; GU Yu ,ZHONG Hua ,WANG Yangyang :Yichang Humanwell Pharmaceutical Co., Ltd., Yichang;
摘要: 目的：通过对比干法制粒、湿法制粒两种工艺用于格列齐特凝胶骨架缓释片工业化生产的全批次数据，系统评价两类工艺对产品关键质量属性（CQAs）、工艺稳定性与生产收率的影响，为该缓释片工业化工艺路线优选提供数据支撑。方法：收集商业化生产阶段239批干法制粒、68批湿法制粒完整生产检验数据，分六大模块对比指标：工序收率、颗粒理化性质（含量、堆密度、实密度）、粒度分布、素片机械与均匀性指标、三时间点释放度、成品有关物质；计量资料采用均值±标准差描述数据分布，采用独立样本t检验分析两组工艺指标统计学差异。结果：所有对比指标组间差异均具有统计学意义（P＜0.05）；除颗粒含量P＜0.05外，其余指标差异均极显著（P＜0.01）。干法制粒综合表现显著优于湿法制粒：干法总投入产出平均收率98.5%，湿法仅96.8%；干法颗粒堆密度、实密度、颗粒含量均值更高且波动更小；干法粒度分布区间稳定，细粉占比更低；干法素片含量均匀度更优、硬度更高、脆碎度更低；干法2 h、4 h、12 h释放度批次离散程度远低于湿法，12 h释放度RSD仅1.8%（湿法3.2%）；两种工艺有关物质均远低于质量限度，干法杂质波动范围更窄。结论：格列齐特凝胶骨架缓释片工业化生产中，干法制粒为更稳健的工艺路线。该无水辊压工艺流程短、无溶剂风险，颗粒致密均匀，片剂机械性能优异，体外释放行为批次一致性高，更适用于该缓释片大规模连续化生产。
Abstract: Objective: By comparing the full-batch data of dry granulation and wet granulation processes used in the industrial production of glipizide gel skeleton sustained-release tablets, this study systematically evaluates the impact of these two processes on critical quality attributes (CQAs), process stability, and production yield, providing data support for the optimal selection of the industrial process route for this sustained-release tablet. Methods: Collected complete production and inspection data for 239 batches of dry granulation and 68 batches of wet granulation during commercial production. Six major modules were compared: process yield, granule physicochemical properties (content, bulk density, tapped density), particle size distribution, mechanical and uniformity indicators of tablets, release profiles at three time points, and related substances in finished products. Quantitative data were described as mean ± standard deviation, and independent samples t-tests were used to analyze statistical differences in process indicators between the two groups. Results: All comparative indicators showed statistically significant differences between groups (P < 0.05); except for particle content (P < 0.05), the remaining indicators exhibited highly significant differences (P < 0.01). Dry granulation demonstrated significantly superior performance over wet granulation: the average total input-output yield of dry granulation was 98.5%, while that of wet granulation was only 96.8%. Dry granulation exhibited higher and more stable average values for bulk density, true density, and particle content. The particle size distribution range of dry granulation was more stable, with a lower proportion of fine powder. Dry granulation also showed better uniformity in uncoated tablet content, higher hardness, and lower friability. The batch variability in dissolution profiles at 2 h, 4 h, and 12 h was significantly lower for dry granulation compared to wet granulation, with an RSD of only 1.8% (vs. 3.2% for wet granulation) at 12 h. Both processes exhibited impurity levels well below the quality limit, with dry granulation showing narrower fluctuations in impurity content. Conclusion: In the industrial production of Gliclazide Gel Skeleton Sustained-release Tablets, dry granulation is a more robust process route. This solvent-free roller compaction process features a short workflow, eliminates solvent risks, produces dense and uniform granules, and yields tablets with excellent mechanical properties. The in vitro release behavior demonstrates high batch consistency, making it more suitable for large-scale continuous production of this sustained-release tablet.
关键词: 干法制粒；湿法制粒；凝胶骨架缓释片；关键质量属性；工艺稳健性；工业化生产
Keywords: dry granulation; wet granulation; gel skeleton sustained-release tablet; critical quality attributes; process robustness; industrialized production

引言

凝胶骨架缓释片依靠亲水高分子遇水溶胀形成凝胶屏障，延缓药物扩散，实现长效平稳释药，可降低每日给药频次、平稳血药浓度，是临床常用缓控释剂型。制粒作为片剂生产核心工序，直接决定颗粒流动性、可压性，进而影响片剂硬度、脆碎度、药物释放速率及杂质水平，是产品质量控制的关键环节。

当前工业化主流制粒分为湿法制粒与干法制粒：湿法制粒依靠水或乙醇粘合剂润湿粉末，经搅拌制软材、挤压制湿粒、干燥整粒完成造粒，适用物料范围广，但流程长，涉及溶剂、干燥、热风等多变量，易受干燥温度、搅拌剪切、粘合剂用量干扰；干法制粒采用辊压干法成型，全程不引入液体溶剂，省去干燥工序，工艺步骤简化，无溶剂残留、热敏/湿敏药物降解风险，绿色低碳，近年来在缓释制剂生产中应用持续拓展。

现有文献多基于实验室小试样品对比两种工艺，缺乏商业化大规模连续生产真实批次数据支撑，结论难以直接指导车间量产工艺选型。本研究汇总企业连续生产239批干法制粒、68批湿法制粒全项检验原始数据，分模块量化对比两类工艺差异，结合工艺机理解释质量波动来源，为格列齐特凝胶骨架缓释片商业化生产工艺优化与路线选择提供详实工业数据依据。

1 材料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于企业商业化稳定生产周期内全部有效批次，严格剔除设备故障、操作失误、原料异常导致的不合格/异常批次，最终纳入统计：干法制粒239批（批号40101~41201），湿法制粒68批（批号3121103~3141207）。所有批次统一配方、相同辅料供应商、一致压片/包衣设备、同一检验标准操作规程，中间体、成品全项检验合格后入库，数据具备组间可比性。

1.2 检测指标与判定标准

依据《中国药典》通则及企业内控质量标准，统一检测方法与合格限度如下：

  1. 工艺收率：制粒工序收率、压片工序收率、投入产出总收率；
  2. 颗粒理化指标：颗粒含量90.0%~110.0%；堆密度、实密度采用量筒振实法测定；
  3. 粒度分布（筛分法）：40目以上粗颗粒、100~40目中颗粒、140目以下细粉占比；
  4. 素片指标：含量均匀度A+2.2S≤15.0；脆碎度≤0.6%；硬度单位为N；
  5. 释放度（桨法）：2 h释放15%~35%，4 h释放35%~55%，12 h释放≥85%；
  6. 有关物质（HPLC法）：杂质A≤0.75%，单一未知杂质≤0.2%，总杂质≤1.0%。

1.3 统计分析

采用SPSS 26.0统计学软件处理数据，计量资料以`均值±标准差（Mean±SD）`表示；两组工艺均值比较采用独立样本t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义，P＜0.01为差异极显著；以相对标准偏差RSD评价指标批次间稳定性。

2 结果

采用独立样本t检验进行组间对比，所有指标组间差异均具有统计学意义（P＜0.05）；其中仅颗粒含量对比P＜0.05，其余全部指标均表现为差异极显著（P＜0.01）。

2.1 两种工艺各工序收率对比

干法制粒无干燥工序，物料损耗来源少，制粒、压片及总投入产出收率均极显著高于湿法制粒。湿法制粒物料损耗主要来源于湿粒干燥粘壁、细粉飞散、干燥后破碎细粉筛分剔除，总投入产出收率较干法低1.7个百分点，长期规模化生产原料损耗成本更高。

干法无干燥粘壁、细粉废弃损耗，三道收率 t 值均较大，差异极显著，总收率较湿法高 1.7%，量产物料损耗更低。

表1 干法、湿法制粒各工序收率对比
检测项目 干法制粒 (n=239) 湿法制粒 (n=68) t 值 P 值
制粒工序收率（%） 99.61±0.42 94.73±1.56 31.62 ＜0.01
压片工序收率（%） 98.52±0.91 94.86±1.38 26.37 ＜0.01
投入产出总收率（%） 98.50±0.80 96.80±1.20 19.45 ＜0.01

2.2 颗粒含量、堆密度、实密度对比

干法制粒依靠高压辊压使粉体紧密结合，颗粒内部结构致密，堆密度、实密度显著高于湿法制粒；干粉混合体系药物分散均匀，颗粒含量均值更高、数据离散程度更小。颗粒含量组间差异为显著水平（P＜0.05），堆密度、实密度组间差异极显著（P＜0.01）。

颗粒含量 t=2.17，仅达显著水平；堆密度、实密度 t 值高，干法辊压颗粒致密，密度显著高于湿法多孔颗粒。

表2 颗粒含量、堆密度、实密度指标对比
检测项目 干法制粒 (n=239) 湿法制粒 (n=68) t 值 P 值
颗粒含量（%） 99.20±1.50 98.50±2.00 2.17 ＜0.05
堆密度（g/mL） 0.54±0.05 0.46±0.06 13.84 ＜0.01
实密度（g/mL） 0.72±0.03 0.63±0.04 22.61 ＜0.01

2.3 粒度分布对比

湿法制粒颗粒疏松易碎，140目以下细粉占比显著偏高，批次间粒度波动幅度大；干法制粒粗细颗粒配比均衡，40目以上粗颗粒占比更高，细粉占比可控，颗粒流动性更稳定，三项粒度指标组间差异均极显著（P＜0.01）。

湿法细粉占比显著更高，粒度批次波动大；干法粗细配比均衡，流动性更优，三项粒度指标均极显著差异。

表3 颗粒粒度分布占比对比
检测项目 干法制粒 (n=239) 湿法制粒 (n=68 t 值 P 值
40 目以上颗粒（%） 12.15±1.82 8.36±1.14 16.29 ＜0.01
100 目～40 目颗粒（%） 30.68±4.15 21.73±3.62 17.53 ＜0.01
140 目以下细粉（%） 45.37±3.26 53.91±4.08 -19.16 ＜0.01

2.4 素片含量均匀度、脆碎度、硬度对比

干法制粒颗粒流动性优良、粗细分布合理，压片过程片重差异小，含量均匀度数值更低；致密颗粒压制成片后片剂内部骨架结合力强，硬度更高、脆碎度更低，片剂机械强度显著优于湿法制粒，三项指标组间差异均极显著（P＜0.01）。

干法颗粒流动性佳，片重差异小，均匀度数值更低；致密颗粒成型后片剂硬度更高、脆碎度更低，t 值均提示极显著差异。

表4 素片关键质量指标对比
检测项目 干法制粒 (n=239) 湿法制粒 (n=68) t 值 P 值
含量均匀度（A+2.2S） 5.72±1.41 8.95±2.13 -14.72 ＜0.01
脆碎度（%） 0.15±0.08 0.35±0.12 -16.08 ＜0.01
硬度（N） 64.30±9.60 40.80±7.20 20.93 ＜0.01

2.5 2 h、4 h、12 h体外释放度对比

两种工艺各时间点释放度均值均符合质量标准限度；湿法制粒颗粒孔隙率批次差异大，释药曲线离散程度更高，12 h释放度RSD达3.2%，干法制粒仅1.8%，缓释行为批次重现性更优，三项释放度指标组间差异均极显著（P＜0.01）。

湿法颗粒孔隙批次差异大，释放度离散更高，12h 释放 RSD=3.2%，干法仅 1.8%；各时间点释放度 t 值大，组间差异极显著。

表5 不同时间点体外释放度对比
检测项目 干法制粒 (n=239) 湿法制粒 (n=68) t 值 P 值
2h 释放度（%） 22.4±2.1 19.3±2.8 9.74 ＜0.01
4h 释放度（%） 43.2±2.3 38.6±3.1 11.26 ＜0.01
12h 释放度（%） 97.5±1.8 91.2±3.2 17.80 ＜0.01

2.6 成品有关物质对比

两种工艺全部批次杂质水平均远低于内控限度；湿法制粒经历水润湿、加热干燥过程，杂质均值略高于干法制粒，但未产生新的异常降解杂质；干法制粒无水体系可规避药物水解风险，杂质波动范围更窄，三项有关物质指标组间差异均极显著（P＜0.01）。

湿法经水、高温干燥，杂质均值更高；干法无水体系抑制水解杂质生成，三项杂质指标 t 值均提示极显著差异，所有批次杂质均远低于限度。

表6 成品有关物质指标对比
检测项目 干法制粒 (n=239) 湿法制粒 (n=68) t 值 P 值
杂质 A（%） 0.03±0.02 0.09±0.03 -18.35 ＜0.01
单一未知杂质（%） 0.02±0.01 0.07±0.02 -22.71 ＜0.01
总杂质（%） 0.02±0.005 0.14±0.04 -34.69 ＜0.01

3 讨论

3.1 颗粒物理特性差异的工艺机理

干法制粒依靠双辊高压挤压干粉混合物，粉体发生不可逆塑性变形，粉末间形成紧密固态桥接，颗粒孔隙率低、堆密度高、机械强度大；粒度分布仅由辊压压力、送料速度、整粒筛网固定控制，干扰变量少，粒度区间稳定可控。

湿法制粒依赖液体粘合剂搭建粒子间液体桥，干燥后液体挥发会在颗粒内部残留大量毛细孔洞，颗粒整体疏松多孔、堆密度偏低；软材搅拌速度、制粒筛孔径、干燥温度/时间、整粒转速多变量耦合，极易改变颗粒破碎程度，造成粒度、孔隙率批次波动显著，过量细粉会直接恶化压片过程物料流动性与片重稳定性。

3.2 释放度批次稳定性差异核心原因

凝胶骨架缓释片释药速率由亲水高分子遇水形成的凝胶屏障厚度、内部扩散孔隙通道共同决定[10]。湿法制粒颗粒孔隙率批次差异大，片剂吸水后凝胶层溶胀速度、内部药物扩散通道粗细不均，直接造成2 h、4 h、12 h释放度离散程度升高；干法制粒颗粒致密且孔隙结构高度均一，片剂吸水后凝胶溶胀过程高度重现，释药曲线平行度好，缓释行为可控性更强，满足缓控释制剂对释放一致性的核心质量要求。

3.3 工业化生产经济性与实操优势

从量产运营角度，干法制粒具备多重工业化优势：

（1）收率更高、物料损耗低：无干燥粘壁、湿粒破碎细粉废弃工序，单批次物料利用率提升1.7%，长期大规模生产可显著降低原料药成本；

（2）工艺流程缩短：省去粘合剂配制、湿混、热风干燥、除尘多道工序，缩短生产周期，降低水、电、蒸汽能耗与人工、设备维护成本；

（3）无溶剂安全风险：全程不使用水、乙醇等液体粘合剂，无需配套防爆、废水处理、溶剂残留专项检测设施，适配湿敏、易水解药物；

（4）片剂成品性能优异：片剂硬度高、脆碎度低，转运、铝塑分装、仓储运输过程磨损、掉粉次品大幅减少。

湿法制粒仅适用于塑性极差、超细粉体难以辊压成型的特殊辅料体系，针对本格列齐特凝胶骨架缓释片固定配方，干法制粒工艺适配性、稳定性全面超越湿法制粒。

3.4 质量风险管控启示

湿法制粒工艺变量繁多，质量风险控制点密集：粘合剂浓度、搅拌时间、干燥终点水分微小波动都会连锁影响粒度、堆密度、释放度，生产过程需要设置多处中控取样检测；干法制粒核心可控参数仅辊压压力、送料速度、整粒筛号，中控检测节点少，过程质量风险更低，更易实现连续化、自动化密闭生产，完全符合药品生产质量风险管理（QRM）规范要求。

4 结论

本研究基于239批干法制粒、68批湿法制粒商业化完整生产数据，分六大维度系统对比格列齐特凝胶骨架缓释片两种制粒工艺关键质量属性，得到以下结论：

（1）干法制粒制粒、压片、总投入产出收率均显著高于湿法制粒，物料损耗更低，工业化生产成本优势突出；

（2）干法制粒颗粒含量更高，堆密度与实密度更大，颗粒致密性、物理稳定性优于湿法制粒；

（3）干法制粒粗颗粒占比更高、细粉占比更低，粒度分布均衡，批次间粒度波动更小；

（4）干法制粒素片含量均匀度更优、硬度更高、脆碎度更低，片剂机械强度大幅提升；

（5）干法制粒2 h、4 h、12 h释放度均值更高、数据离散程度更小，12 h释放度RSD仅1.8%，缓释释药行为批次一致性更强；

（6）两种工艺有关物质均符合药典及内控标准，干法制粒无水体系杂质整体水平更低，杂质控制安全裕度更大。

综上，针对格列齐特凝胶骨架缓释片商业化大规模生产，干法制粒工艺稳健性、产品质量一致性、生产经济性全面优于湿法制粒，建议该品种优先采用干法制粒辊压工艺作为标准生产路线；若因配方特殊需求使用湿法制粒，需严格固化湿混、干燥终点关键工艺参数，增加粒度、水分中控取样频次，降低释放度批次波动风险[21-22]。

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