引言

恶性肿瘤的发生发展涉及遗传与表观遗传异常、持续性炎症、代谢重编程、血管生成及免疫逃逸等多个层面。现代肿瘤生物学已由单纯关注肿瘤细胞扩展至肿瘤微环境，肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管及细胞外基质之间的动态互作共同决定疾病进程。中医理论虽不以现代“肿瘤细胞—免疫微环境”作为直接概念，但从“积聚”“癥瘕”“岩”等病名及病机认识看，恶性肿瘤具有病程迁延、虚实夹杂、寒热错杂、痰瘀毒结等特点。本文据此将该轴调整为“待验证的候选机制”，以BRD4/BET转录调控、NF-κB炎症信号、CCL2-CCR2介导的髓系细胞募集以及TAM重塑等已有研究为基础，讨论寒温并调的理论内涵及现代生物学解释。

1 恶性肿瘤的中医病机及寒温错杂特点

1.1 正气亏虚为本

中医认为疾病发生与正邪消长密切相关。《医宗必读》有“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”之论，强调正气不足是积聚形成的重要条件。在恶性肿瘤长期进展及治疗过程中，患者常出现乏力、纳差、畏寒、眠差等表现，提示脾胃、气血及阴阳功能受损。现代研究认为，宿主免疫状态、代谢状态及组织微环境能够影响肿瘤细胞存活和治疗反应。因此，“正虚”更适合作为一种中医整体状态描述，而不宜直接等同于某一现代免疫指标。

1.2 寒凝、热毒与痰瘀毒结相互影响

寒性凝滞可影响气血运行，久则痰湿、瘀血内生；肿瘤局部炎症、组织坏死和代谢异常又可表现为中医所称热毒、痰瘀互结。临床上晚期或接受长期治疗的患者可同时见畏寒、乏力与口苦、便秘、舌红苔黄等寒热错杂表现。因此，寒温并调的重点不是机械地“寒药加热药”，而是依据证候在扶正、温阳、清热、化痰、活血之间寻找动态平衡。近年对消化系统肿瘤中成药处方的挖掘也发现，药性以寒、温为主，常见益气健脾、活血化瘀、清热解毒等配伍，提示临床组方具有寒温并用、补泻兼施的特点。

1.3 痰瘀毒结与肿瘤微环境

肿瘤微环境包含免疫细胞、血管、基质细胞、细胞外基质及多种细胞因子和趋化因子。TAM是实体瘤中重要的髓系细胞群，可参与血管生成、基质重塑、侵袭转移及免疫抑制。从中医病机角度，可将持续的炎症刺激、异常细胞外基质沉积和免疫抑制状态作为“痰、瘀、毒”病理产物的现代参照，但二者属于不同理论体系，不能简单一一对应。

2 寒温并调法的理论基础

2.1 “寒者热之、热者寒之”与辨证施治

《素问·至真要大论》提出“寒者热之，热者寒之”，体现了因证施治原则。恶性肿瘤病程复杂，既可因久病耗阳而偏寒，也可因痰瘀郁滞、炎症反应而见热；单纯温补可能加重内热，单纯苦寒攻伐又可能损伤脾胃。因此，寒温并调强调“辨证基础上的寒温配伍”，而不是固定处方。2023年关于中医药“以平为期”调节肿瘤免疫微环境的综述指出，益气、温阳、利湿、清热等治法可从不同环节参与免疫微环境稳态调节。

2.2 扶正与祛邪并举

寒温并调的核心可概括为“扶正不恋邪，祛邪不伤正”。温阳、益气、健脾类药物侧重改善久病及治疗相关的机体失衡；清热解毒、活血化瘀、化痰散结类药物则针对炎症、异常增殖和病理产物。已有研究从脾胃功能与肿瘤免疫调控角度指出，脾胃虚弱与肿瘤免疫宏环境失衡具有一定理论关联，健脾与攻毒并用是中医药肿瘤治疗的重要思路。

2.3 “以平为期”是寒温并调的理论落点

“平”不是寒热药物数量相等，而是以机体阴阳、气血及邪正状态恢复相对稳定为目标。相关研究认为，中医药干预肿瘤免疫微环境的优势在于整体调节，而不是单一靶点阻断。因此，寒温并调可理解为在动态辨证框架下，根据不同阶段的主要矛盾调整温凉、攻补比例。

3 寒温并调与现代肿瘤生物学的可能联系

3.1 肿瘤微环境与免疫抑制

TME并非被动背景，而是影响肿瘤生长和治疗反应的重要生态系统。TAM具有明显的功能可塑性，其促瘤状态可通过血管生成、细胞外基质重塑和免疫抑制促进肿瘤进展。因此，减少促瘤性髓系细胞募集、改变其功能状态或恢复抗肿瘤免疫，是TME研究的重要方向。近年中文研究也不断总结中医药调节TAM、髓源性抑制细胞和T细胞功能的证据。这些研究为“痰瘀毒结—免疫抑制微环境—扶正祛邪”的理论联系提供了可研究的生物学切入点，但尚不能证明某一具体寒温并调复方通过某一单一通路发挥作用。

3.2 BRD4/BET转录调控：从“已证实”转为“候选机制”

BRD4属于BET家族蛋白，能够识别乙酰化染色质并参与增强子及超级增强子相关转录调控，在多种肿瘤中具有重要作用。BET抑制剂已成为肿瘤表观遗传治疗的重要研究方向。BRD4/BET介导的转录调控可能与炎症及免疫微环境形成存在联系，NF-κB和CCL2-CCR2轴又分别是炎症和髓系细胞募集的重要调节网络，三者是否构成寒温并调复方的共同作用轴，需要通过独立的细胞、动物和临床样本研究验证。

3.3 炎症信号与免疫微环境

NF-κB是炎症反应的重要转录调控节点，持续激活可促进多种炎症介质表达。CCL2-CCR2信号参与单核细胞向肿瘤组织募集，并可影响TAM形成。TAM又可分泌多种细胞因子和血管生成相关因子，形成促肿瘤正反馈。从现代药理角度，清热解毒类药物常被研究于炎症信号，活血化瘀类药物可影响微循环、氧化应激和细胞外基质，温阳益气类药物则更多涉及能量代谢、免疫调节和机体耐受。上述作用可构成多靶点干预框架，但具体到寒温并调复方仍需药效学验证。

3.4 代谢与血管生成

肿瘤细胞及免疫细胞存在明显代谢重编程，葡萄糖、脂质和氨基酸利用变化可进一步影响效应免疫细胞功能和免疫抑制。同时，血管生成与免疫调控相互影响，异常血管结构可限制免疫细胞进入肿瘤组织。因此，寒温并调的“调气血、化痰瘀、扶正”可从现代研究角度进一步落到代谢、血管及免疫细胞互作层面。

4 常用药物及配伍思路

4.1 温阳益气与清热解毒

附子、干姜、桂枝、黄芩、半枝莲等，可分别从温阳散寒、清热解毒角度理解。温阳益气并非单纯“提高免疫”，而应结合证候观察机体状态、代谢及治疗耐受；清热解毒亦不宜简单等同于某一炎症通路抑制。

4.2 化痰散结与活血行气

鳖甲、牡蛎、郁金等可分别从软坚散结、行气活血等角度纳入配伍。现代研究可从细胞外基质、血管生成、氧化应激、免疫细胞浸润及肿瘤细胞迁移等指标进行验证。

4.3 安全性与证据边界

寒温并调不宜脱离证候固定用药。附子等药具有毒性风险，临床必须规范炮制、辨证和剂量管理。现有研究多为单体、复方动物或体外实验，尚缺少针对“寒温并调”整体治法的高质量临床证据，因此本文将现代机制表述限定为“可能”“提示”或“候选机制”。

5 机制模型与研究路径

5.1 多层次作用模型

基于现有证据，可建立“寒温并调复方—多成分/多靶点—炎症与代谢调节—TME重塑—肿瘤进展控制”的工作模型。图1中将BRD4/BET、NF-κB和CCL2-CCR2置于“候选机制”层，而非已证实的单一通路。

5.2 后续实验验证路径

后续研究可设置复方干预、拆方干预及关键靶点抑制/激活组，结合肿瘤组织免疫组化或多重免疫荧光检测F4/80、CD86、CD206等指标，配合NF-κB活性、CCL2/CCR2、BRD4蛋白及转录水平检测；必要时进一步进行转录组、代谢组和单细胞测序，从而验证寒温并调是否能够改变TAM浸润及功能状态。对于临床研究，则应结合证候分层和客观肿瘤终点，避免仅以单一分子指标解释复方疗效。

治法类别	主要中医病机	代表药物（原稿）	现代研究切入点
温阳益气	阳虚、脾胃失健	附子、干姜、桂枝	免疫功能、能量代谢、治疗耐受
清热解毒	热毒、炎症偏盛	黄芩、半枝莲、白花蛇舌草	炎症信号、细胞增殖
活血行气	气滞血瘀、络阻	郁金	微循环、氧化应激、血管生成
化痰散结	痰瘀互结、积块	鳖甲、牡蛎	基质重塑、免疫细胞浸润
寒温合用	寒热错杂、虚实夹杂	按证候配伍	TME整体稳态、多通路协同

机制层面	目前证据判断	建议指标	证据定位
TAM重塑	有较多肿瘤生物学证据；中药研究逐渐增加	F4/80、CD86、CD206、CCR2、CCL2	较强背景证据，复方特异性仍需验证
NF-κB炎症信号	肿瘤炎症机制成熟	p-NF-κB p65、IκBα、IL-6、TNF-α	可作为通路验证指标
BRD4/BET	表观遗传抗肿瘤研究充分	BRD4、H3K27ac、相关转录靶标	候选环节，不宜作为既定寒温并调机制
代谢重编程	TME研究证据充分	乳酸、葡萄糖利用、脂质代谢、GSH等	可用于解释整体微环境变化
CCL2-CCR2募集	髓系细胞募集机制明确	CCL2、CCR2、单核/巨噬细胞浸润	可与TAM变化联合验证

6 结语

寒温并调法是在恶性肿瘤本虚标实、寒热错杂、痰瘀毒结病机认识基础上形成的综合治法，其核心并非寒热药物的简单相加，而是通过辨证调整温凉、攻补比例，以达到扶正祛邪、调和阴阳和改善整体内环境的目的。现代肿瘤学关于TME、炎症、免疫抑制、代谢重编程和表观遗传调控的研究，为理解这一治法提供了新的观察维度。现有资料支持将TAM、NF-κB、CCL2-CCR2及BRD4/BET等作为潜在研究环节，但尚不足以证明寒温并调法已通过某一固定分子轴发挥抗肿瘤作用。下一步应通过规范的复方质量控制、药效学、动物实验和临床样本验证，逐层建立“证候—治法—药物—靶点—微环境—疗效”的证据链。

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