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亚太医学

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Journal of Medicine in the Asia-Pacific

  • 主办单位: 
    未來中國國際出版集團有限公司
  • ISSN: 
    3079-3483（P）
  • ISSN: 
    3080-0870（O）
  • 期刊分类: 
    医药卫生
  • 出版周期: 
    月刊
  • 投稿量: 
    1
  • 浏览量: 
    190

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脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征的新型生物标志物研究进展

Research Advances in Novel Biomarkers for Sepsis-Related Acute Respiratory Distress Syndrome

发布时间：2025-10-09
作者: 邓敏华,梁忠伟,刘家林 :南宁市西乡塘区坛洛中心卫生院 广西南宁;
摘要: 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是由肺内、外源性病因引起的急性弥漫性炎症性肺损伤，是急性肺损伤的严重进展阶段。脓毒症相关性ARDS（sepsis-related ARDS）为ARDS主要类型，是重症监护病房中常见严重综合征，其病情凶险、进展快、整体预后差、死亡率高，可导致疾病经济负担重。当前临床上对于脓毒症相关ARDS仍缺乏早期预测手段。本文旨在综述不同种类的新型生物学标志物在脓毒症相关ARDS的早期诊断及预测预后方面的研究进展，为临床进一步防治脓毒症相关ARDS提供参考。
Abstract: Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is an acute diffuse inflammatory lung injury caused by pulmonary and extrapulmonary etiologies, representing the severe progressive stage of acute lung injury (ALI). Sepsis-related ARDS, the primary subtype of ARDS, is a common and severe syndrome in the intensive care unit (ICU). It is characterized by a fulminant course, rapid progression, poor overall prognosis, and a high mortality rate, leading to a heavy financial burden. Currently, there is still a lack of effective methods for the early prediction of sepsis-related ARDS in clinical practice. This review aims to summarize the research advances in various novel biomarkers for the early diagnosis and prognostic prediction of sepsis-related ARDS, with the goal of providing a reference for its further clinical prevention and treatment.
关键词: 脓毒症；急性呼吸窘迫综合征；生物学标志物；临床研究进展
Keywords: sepsis; acute respiratory distress syndrome; biomarkers; clinical research progress

引言

脓毒症(Sepsis)是一组严重危及生命的全身炎症反应综合征。尽管随着临床诊断及诊治水平的提高，脓毒症的死亡率总体呈下降趋势，但其病死率仍然很高。其中脓毒症最常累及的器官是肺部，脓毒症患者中发生肺损伤的病例占有40%以上，其中脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的病死率更是高达40%~50%。脓毒症相关性ARDS病情十分凶险，具有进展快、整体预后差、死亡率高等特点，导致患者家庭经济负担重。国内一项多中心队列研究的发现显示严重脓毒症患者群体中存在54.8%同时出现ARDS，其中合并ARDS的患者死亡风险是无合并ARDS患者的3.173倍。近年来，研究者在寻找脓毒症相关ARDS的生物标志物方面取得了巨大进展，包括PCT、C反应蛋白和白介素-6均成为其主要生物标志物。由于这些生物标志物均为非特异性的病原体标志物，容易受到创伤、应激、痛风、胰腺炎以及手术等变量影响，因此寻找高特异、高敏感的新型生物标志物成为改善患者预后的关键。近年，随着分子生物学等技术发展，研究者围绕脓毒症相关ARDS病理生理机制探索，在血管内皮损伤、炎症免疫失衡、基因调控异常及细胞间通讯紊乱等环节，发现一批潜在新型生物标志物，如血管内皮糖萼降解产物、干扰素β、微RNA、细胞外囊泡等。这些标志物或可填补早期诊断空白，为疾病风险分层、疗效评估及靶向治疗提供依据。本文系统梳理近年国内外相关研究，从病理生理机制出发，分类阐述不同类型新型生物标志物的作用机制、临床价值及进展，为临床构建精准早期诊疗策略提供参考，推动脓毒症相关ARDS防治水平提升，降低患者病死率与疾病负担。

1 脓毒症相关ARDS的病理生理机制概述

目前研究已表明脓毒症相关性ARDS是一类多基因疾病，可由遗传相关或合并环境因素影响。脓毒症的特征是感染的宿主反应，其中包含抗炎及促炎反应的启动，而且包括多种免疫和神经、激素、代谢、心血管及凝血系统等非免疫途径的参与；此时机体对感染产生的炎症反应失调，导致的器官功能损伤，出现不可逆转的临床转归并危及生命。处于急性期脓毒症相关ARDS的主要临床特征为病情进展极快的呼吸衰竭，多于病程中4-6天内出现。急性期的发病机制主要由各类因子参与对肺细胞的直接损伤或局部急性炎症反应的间接激活的组合，导致了一系列细胞介导的反应，过程中毛细血管内皮、肺泡上皮受损因子以及促炎细胞因子将会在肺部聚集释放。肿瘤坏死因子还会随着炎症反应的升级而释放增加，进而导致血管通透性增加，引起I型和II型肺泡细胞坏死而形成肺部组织急性损伤。渗出期可见广泛肺泡上皮损伤，伴有肺泡上皮屏障的破坏，液体的运输和肺泡液体的分泌与吸收机制失调。由于II型肺泡上皮细胞受损，表面活性剂功能受到抑制，表面活性剂产生减少；最后因为过度的损伤及无序的上皮修复可能导致肺部组织的纤维化。增殖或消退期阶段多处于症状出现后72小时内，并且持续一段时间；它的特点是II型肺细胞、成纤维细胞、成肌细胞的增殖以及上皮和内皮屏障的修复。

2 脓毒症相关ARDS的部分损伤机制及新型生物学标志物

2.1 血管内皮损伤机制

脓毒症相关ARDS的血管内皮损伤机制广泛存在急性期及渗出期过程中；它涉及多个方面，其中微血管内皮结构和功能的改变在急性炎症反应中扮演着重要角色。血管内皮的损伤将导致血管内皮通透性增加、血管形态调节异常、促炎介质以及氧自由基的释放、促凝血和抗纤维蛋白溶解等现象，进而引起血管渗漏、炎症改变及水肿形成；此时先天免疫细胞和体液分子将不受限制地穿过屏障并到达感染部位，形成肺部组织的急性损伤。

2.1.1 血管内皮糖萼降解产物

血管内皮糖萼（endothelial glycocalyx，eGC）是分布于内皮细胞管腔表面的一层凝胶状物质，其主要由糖蛋白和蛋白聚糖组成；它具有调节血管通透性和微血管间的张力以及内皮细胞上白细胞的黏附，抑制微血管血栓形成等内皮生理活动的多种功能。有研究指出血管内皮糖萼降解产物在脓毒症相关ARDS患者中表现出关键作用。血管内皮糖萼降解产物的增加表明血管内皮遭受损伤，与血管渗漏、炎症扩散、间质水肿、血管收缩、氧化应激甚至弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等病理损伤直接相关。在炎症刺激状态下，eGC发生降解，致使血管内皮层变得更薄与稀疏。血管内皮糖萼中的部分糖链因降解无法发挥出正常功能，导致血管通透性改变、相应组织水肿、白细胞黏附能力增强、血小板聚集及血管舒张功能失调。为此，相关研究显示通过调节血管内皮糖萼脱落，可在脓毒症相关ARDS发挥出显著肺保护作用。但当前对于血管内皮糖萼降解产物的研究，多基于细胞或动物实验，临床研究的数量、规模仍较小，有待进一步考究。

2.1.2 血栓调节蛋白

血栓调节蛋白(thrombomodulin, TM)是一种表达于内皮细胞的跨膜糖蛋白，是蛋白C系统的重要组成部分，其广泛参与到抗凝过程中。研究者们通常认为TM能够敏感地反映出内皮损伤，血液中TM水平的波动主要取决于血管内皮是否出现损伤，使得TM从内皮细胞内释放而出。相关数据显示多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是大多数脓毒症相关ARDS患者的死亡原因，而广泛的内皮损伤正是造成MODS的主要的病理生理机制之一。Orwoll B E等也发现，通过上调血清TM水平的变化有助于抑制细胞因子释放，降低内皮损伤，一定程度上减轻急性肺损伤的程度。有研究发现通过使用重组人可溶性血栓调节素，减少炎性因子TNF-α的表达，从而降低肺泡细胞损伤。这将提示重组TM的应用可以帮助脓毒症相关ARDS患者抑制炎症反应，从而改善病情进展，有望成为有崭新前景的治疗方法。利用有针对性的治疗，辅以重组TM的治疗可能有助于减轻ARDS炎症反应，从而改善危重症脓毒症相关ARDS患者的预后。

2.1.3 血管生成素及相关受体

血管生成素(angiopoietin，Ang)是一种参与内皮损伤与修复过程中的一类糖蛋白物质；当前研究认为其主要由血管生成素1（Ang-1）及血管生成素2（Ang-2）组成。其中Ang-1对血管内皮具有保护作用，研究显示Ang-1有助于稳定内皮细胞，减少血管内异常状态发生，如炎症、凝血异常等。而Ang-2被证实到参与血管内皮炎症过程，诱导损伤血管内皮屏障，从而导致血管渗漏或器官损伤；Ang-2也被认为是脓毒症相关ARDS中血管水肿渗出及肺部间质组织损伤的重要机制。Yu W等研究的临床模型中表明Ang-2的变化水平可有助于预测 ARDS患者严重AKI程度的能力；应用Ang-2阻断剂，可以降低小鼠死亡率，由此推断Ang-2可能具有改善预后的作用。越来越多研究证实血管生成素及其受体目前已成为脓毒症相关ARDS的研究重点。未来，通过深入研究血管生成素及其相关受体的结构、功能及调控机制，将有助于血管生成素及其受体作为脓毒症相关ARDS治疗的新靶标，有助于更好地了解脓毒症相关ARDS的发病机制，探索出更有效的治疗策略。

2.2 炎症因子机制

炎症因子涉及到脓毒症相关ARDS的全部病理生理过程，特别是在机体受到感染刺激后的急性期期间释放出多种蛋白质分子；研究指出促炎因子和抗炎因子的失衡所致的炎症免疫失调是导致脓毒症相关ARDS的关键。促炎因子主要包括IL6、IL12、IL18、IL3、TNF-α以及趋化因子CXCL10等；促炎因子的表达导致上皮细胞和内皮细胞受损，促进了肺水肿和纤维化的进程。相对于抗炎因子，部分因子能够通过抑制炎性细胞因子的释放，从而发挥其基本的抗炎功能；另有研究发现部分炎症本身便有保护内皮，抑制炎症细胞聚集的特殊作用。

2.2.1 干扰素β

干扰素β（IFN-β）是一组机体在炎症反应过程中产生的信号蛋白，具有调节炎症反应以及抗病毒活性作用。研究指出IFN-β可通过预防脓毒症诱导的免疫抑制以提高脓毒症相关ARDS患者的生存率。Hiruma T等研究指出IFN-β恢复了肺泡体内先天免疫反应性，有助肺泡中性粒细胞募集和细菌清除，从而减轻肺损伤程度并有助于降低重症患者的死亡率。这将提示IFN-β可作为潜在的脓毒症相关ARDS的治疗预后监测生物标志物。

2.2.2 IL-12B

白介素-12（Interleukin 12，IL-12）是维护人体免疫系统的重要细胞因子组成之一，在宿主消灭微生物、防御病原体侵袭过程中起关键作用；IL-12可以促进原始T淋巴细胞向辅助性T淋巴细胞1（Thelper cell，Th1）辅助细胞亚群分化，具有调节部分细胞活性的作用，如抗原提呈细胞（Antigen Presenting Cell，APC）和自然杀伤细胞（Natural Killer，NK）。IL-12B（Interleukin 12B，IL-12B）是IL-12异源二聚体的组成部分，具有p40亚基，可以通过与IL-12竞争结合IL-12受体而抑制 IL-12功能，在Th1细胞的分化和干扰素-γ（IFN-γ）的产生中起关键作用；研究显示IL-12B水平降低会加重ARDS患者的病情，导致体内炎症反应和免疫系统失调。因此，IL-12B应用于脓毒症相关ARDS的治疗可能具有一定作用，有望成为ARDS的治疗靶点。

2.2.3 趋化因子CXCL10

CXC基序趋化因子10（chemokine ligand-10，CXCL10）属于趋化因子CXC亚族，可通过结合其特异性受体CXCR3发挥多种生物学功能。同时CXCL10主要由IFN-γ诱导产生，多种免疫炎症细胞（如淋巴细胞、中性粒细胞等）和组织细胞均可表达CXCL10。Bellani G等研究构建肾损伤诱导急性肺损伤模型中，实验组中CXCL10的蛋白水平和转录水平均表达升高，推测CXCL10在机体感染中趋化炎症因子，促进机体炎症反应失衡发生。最新研究表明，CXCL10是参与COVID-19相关ARDS的免疫反应失调的关键介质之一，其可以作为预测COVID-19 ARDS患者机械通气持续时间的候选生物标志物，未来靶向CXCL10-CXCR3 轴视为一种新的ARDS治疗方法，但其能否充当预警生物标志物尚未可知，仍需做进一步研究。

2.2.4 磷脂酶A2

磷脂酶A2（Phospholipase A2，PLA2）是一组在磷脂消化和代谢、宿主防御和信号转导等细胞内反应中起到多种作用的蛋白酶学家族。其家族十分丰富，根据酶学的结构特性等因素将存在于哺乳动物体内的PLA2主要分为分泌型（sPLA2）、胞质型（cPLA2）、Ca2+非依赖性PLA2三大类。研究指出sPLA2在炎症条件下在多种细胞类型中表达，它在ARDS患者的支气管肺泡灌洗液中的存在与肺损伤的严重程度有关。在Yu Maw Htwe等学者的研究中显示第五组磷脂酶A2（gVPLA2）参与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）感染肺部炎症中的内皮反应；通过gVPLA2的诱导下，改变了肺内皮细胞的通透性，而在使用PLA2抑制剂后可减轻MRSA引起的屏障破坏，这也从侧面提示PLA2可能是脓毒症相关ARDS的新型生物治疗靶点。

2.3 基因修饰和表达机制

核糖核酸（ribonucleic acid，RNA），存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体；它承载着基因的表达与修饰。研究发现包含基因表达的小分子物质在脓毒症相关ARDS的发病过程中，可以通过控制或抑制细胞因子和趋化因子的产生，能够减轻细胞因子过度分泌的有害后果。从另外一种观点来看，通过基因载体的筛查，进行脓毒症相关ARDS结果相关的遗传变异的特征化评估，可以使我们早期能够识别死亡风险高的人群，并通过更积极的干预措施以降低死亡率。

2.3.1 微RNA

微RNA（microRNAs，miRNA）是一组进化保守的小型内源性非编码小分子RNA。它广泛存在于多种真核生物中，在生物学特征上具有高度保守、时序表达特异、组织表达特异等特性，被认为是基因表达调控的重要机制之一。它能够影响发育过程、炎症反应、免疫功能及肿瘤等各种生理病理过程。由于各个阶段及不同组织内的miRNA的表达水平存在差异以及在个别组织具有表达特异性，这将表示监测血清中的miRNA水平可能有助于预测ARDS风险或死亡率。其中Fabian Benz等人针对miRNA-150的研究中显示，脓毒症相关ARDS患者中的miRNA-150血清水平与健康人群对比下虽然并未显示出明显差异，但其有助于帮助评估危重症患者的不良预后。研究显示危重的脓毒症相关ARDS患者中发现miR-133a水平显著升高，并与疾病严重程度、炎症和细菌感染的经典标志物以及器官衰竭呈显著相关性，可视其作为ICU和危重患者长期死亡率的强独立预测指标。Xie W等所设计的急性肺损伤动物模型实验指出，当miR-34b-5p受到抑制时，炎性细胞因子释放量降低，可避免肺泡上皮细胞凋亡，对肺部炎症有一定改善作用。这将提示miR-34b-5p可能是急性肺部损伤治疗的潜在靶标。尽管当前针对miRNA的研究大多数为动物模型实验，但相信未来其有望与临床评估结合，成为脓毒症相关ARDS防治中的早期诊断及治疗预后的靶向标志物。

2.4 细胞间通讯机制

肺组织中主要包含实质细胞和免疫细胞多细胞群组；研究发现肺内的多个细胞群通过响应直接和间接刺激等通讯方式而协同工作，具有调节肺部炎症的功能。越来越多的证据表明肺内细胞间的通讯在脓毒症相关ARDS的病情进展中起着至关重要的作用。

2.4.1 细胞外囊泡

细胞外囊泡(extracellular vesicles，EV)是一种存在于生物体液中的细胞来源的膜结构，包括外泌体和微囊泡。EV参与多种生理和病理过程并有可能在脓毒症相关ARDS的发病机制中发挥作用。其中细胞通信是EV的主要重要作用形式，它能够选择性地向附近或远处的细胞提供一组定向指令，以调节部分功能及相关表型；比如外泌体型细胞外囊泡（EVs）正是通过改变受体靶细胞的免疫状态从而进行物质交流。有研究显示早期和晚期ARDS患者的支气管肺泡灌洗液（BAL）中分离的EVs相比，EV的浓度在早期ARDS中表达更为突出。研究还显示脓毒症相关ARDS患者的CD14/CD81单核细胞来源支气管肺泡灌洗液中EV数量显著高于无合并ARDS的脓毒症患者，推测出CD14/CD8支气管肺泡灌洗液中EVs可能为脓毒症相关ARDS疾病严重程度和死亡率的潜在生物标志物。但相关研究实验有待进一步证实，ARDS的早期诊断，不仅有助于进一步研究脓毒症相关ARDS的发展和传播机制，也将有助于临床医师为患者进行风险评估及治疗策略指导。

3 结语

脓毒症相关ARDS病死率高、诊疗难度大，传统生物标志物因特异性不足难以满足临床需求。本文梳理的血管内皮损伤相关物质、炎症因子、miRNA及细胞外囊泡等新型标志物，从多维度揭示疾病机制，为早期诊断、风险分层提供了潜在靶点，推动诊疗向精准化迈进。但当前多数新型标志物仍处于基础研究或小样本探索阶段，检测标准化、临床适用性需进一步验证。未来待通过多中心大样本研究明确其临床效能，探索联合检测模型，推动技术便捷化，促进向临床转化。随着研究深入，新型生物标志物将助力构建“预警—干预—监测”完整诊疗链条，切实降低脓毒症相关ARDS病死率，减轻疾病负担，为重症患者生命健康提供保障。

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